【索拉非尼】索拉非尼治療腎細(xì)胞癌的臨床適應(yīng)證獲FDA批準(zhǔn)

來(lái)源：搜藥在線(xiàn) (sDrug.com) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2006/4/6 12:01:00

以往腎細(xì)胞癌(RCC)主要靠手術(shù)治療，傳統(tǒng)化療藥物對(duì)該疾病療效甚微或根本無(wú)效且副作用較大的局面即將打破，索拉非尼治療腎細(xì)胞癌的臨床適應(yīng)證已于去年12月獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)的批準(zhǔn)，該藥有望被引入我國(guó)。這是拜耳醫(yī)藥保健有限公司3月28日在京宣布的。

索拉非尼是第一個(gè)口服的RAF激酶和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）激酶抑制劑，同時(shí)具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成的雙重作用（而現(xiàn)有的其他單藥治療只能抑制兩者之一）。這一多靶向治療新藥能選擇性地作用于癌細(xì)胞，而不會(huì)影響正常細(xì)胞，所以其不良反應(yīng)較傳統(tǒng)化療藥物少而輕微。在腎癌治療方面，這是近13年來(lái)最為重要的一個(gè)突破。

新的研究表明，每年全球大約有21萬(wàn)名腎癌新發(fā)病例，并有超過(guò)10萬(wàn)人因該病而死亡。腎癌在我國(guó)占所有癌癥的2%～3%，在所有泌尿系統(tǒng)腫瘤中，腎癌是僅次于膀胱癌的第二大殺手，而腎細(xì)胞癌是腎癌的最常見(jiàn)類(lèi)型，占成人腎癌的85%。

腫瘤專(zhuān)家點(diǎn)評(píng)晚期腎癌新藥Nexavar/ >Sorafenib

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院內(nèi)科周愛(ài)萍孫燕

　　由拜耳藥業(yè)開(kāi)發(fā)的多靶點(diǎn)新藥Sorafenib(索拉非尼，商品名Nexavar)2005年12月經(jīng)美國(guó)食品藥品局（FDA）批準(zhǔn)作為治療晚期腎癌的一線(xiàn)藥物上市。

　　腎癌如果超越了手術(shù)切除的范圍，多年來(lái)主要以生物治療或生物化學(xué)治療為主，但療效不理想，中位生存期只有10個(gè)月左右。當(dāng)一線(xiàn)方案失敗后，更無(wú)有效的二線(xiàn)方案。

　　拜耳和Onyx藥業(yè)公司從腫瘤的發(fā)生機(jī)理和腫瘤生長(zhǎng)需要新生血管提供營(yíng)養(yǎng)入手，聯(lián)合研制了Sorafenib。Sorafenib是一種口服的新穎靶向治療藥物，能抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，以及VGFR-2、VEGF-3、PDGF-β、KIT、FLT-3多種受體的酪氨酸激酶活性。Sorafenib具有雙重的抗腫瘤作用：既可通過(guò)阻斷由RAF/MEK/ERK介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路而直接抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，還可通過(guò)作用于VEGFR，抑制新生血管的形成和切斷腫瘤細(xì)胞的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)而達(dá)到遏制腫瘤生長(zhǎng)的目的。

　　Sorafenib在臨床前動(dòng)物試驗(yàn)中顯示了廣泛的抗腫瘤活性。在美國(guó)和歐洲進(jìn)行的治療晚期腎癌的III期隨機(jī)臨床研究中，903例接受過(guò)一次系統(tǒng)治療(生物免疫或化療)失敗的晚期腎癌病人隨機(jī)分為兩組，一組接受Sorafenib，另一組接受安慰劑治療。中期分析時(shí)已發(fā)生222例死亡事件，結(jié)果表明兩組的客觀有效率分別為10%和2%，另分別有74%和53%的病人腫瘤保持穩(wěn)定。Sorafenib組的無(wú)進(jìn)展生存期較安慰劑組延長(zhǎng)一倍(5.8vs2.8個(gè)月，風(fēng)險(xiǎn)比為0.51)，且Sorafenib較安慰劑治療顯著改善了病人的生活質(zhì)量。Sorafinib組的生存期較安慰劑組長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.72，但這一差異尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，由于這只是中期分析的結(jié)果，因此需到試驗(yàn)最終分析時(shí)才能對(duì)生存期作最后的比較。

　　Sorafenib治療的耐受性良好，主要的不良反應(yīng)為可控制的腹瀉、皮疹、疲乏、手足綜合征、高血壓、脫發(fā)、惡心/嘔吐和食欲不振。

　　美國(guó)FDA正是基于這一臨床試驗(yàn)的結(jié)果快速批準(zhǔn)了Sorafenib作為晚期腎癌治療的藥物，“這是近10多年來(lái)唯一被FDA批準(zhǔn)的用于治療腎癌的新藥”，也是腎癌治療取得的一個(gè)重大進(jìn)展。

　　至今，臨床試驗(yàn)考察了Sorafenib對(duì)20多種惡性腫瘤的療效，已接受其治療的病人已超過(guò)4000多例。目前正在開(kāi)展Sorafenib治療肝癌、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和皮膚癌的III期臨床試驗(yàn)。預(yù)計(jì)Sorafenib治療非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)將在2006年開(kāi)始。

　　Sorafenib是目前世界上第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的一個(gè)多靶點(diǎn)的靶向治療藥物。目前Sorafenib正在由中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院的孫燕院士作為主要研究者在亞洲開(kāi)展臨床試驗(yàn)。我國(guó)有四家單位參與這一工作，試驗(yàn)的主要對(duì)象是有病理證實(shí)的無(wú)法手術(shù)切除和/或轉(zhuǎn)移的晚期腎透明細(xì)胞癌，這些患者既往最多可以接受過(guò)一次系統(tǒng)的治療。

索拉非尼（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）產(chǎn)品介紹：

【適應(yīng)癥】

索拉非尼已被批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌（最常見(jiàn)的腎癌類(lèi)型）。此外，目前世界各地還有近５０項(xiàng)應(yīng)用索拉非尼治療其他多種癌癥的各類(lèi)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中。

【藥理及藥代動(dòng)力學(xué)】

索拉非尼是一種多激酶抑制劑。臨床前研究顯示，索拉非尼能同時(shí)抑制多種存在于細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞表面的激酶，包括ＲＡＦ激酶、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體－２（ＶＥＧＦＲ－２）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體－３（ＶＥＧＦＲ－３）、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體－β（ＰＤＧＦＲ－β）、ＫＩＴ和ＦＬＴ－３。由此可見(jiàn)，索拉非尼具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面，它可以通過(guò)抑制ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫ信號(hào)傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤生長(zhǎng)；另一方面，它又可通過(guò)抑制ＶＥＧＦＲ和ＰＤＧＦＲ而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)

與口服溶液相比，索拉非尼片的相對(duì)生物利用度為３８％～４９％；高脂飲食可使索拉非尼生物利用度降低２９％。索拉非尼達(dá)峰時(shí)間約為３小時(shí)，平均消除半衰期約為２５～４８小時(shí)，血漿蛋白結(jié)合率為９９．５％。索拉非尼主要通過(guò)肝臟代謝酶ＣＹＰ３Ａ４進(jìn)行氧化代謝，以及通過(guò)ＵＧＴ１Ａ９進(jìn)行葡萄糖苷酸化代謝。目前已知索拉非尼有８種代謝產(chǎn)物，其中５種可在索拉非尼達(dá)到穩(wěn)態(tài)后的患者血漿中檢測(cè)到。索拉非尼主要以原形物（占總劑量５１％）和代謝物方式隨糞便排泄，有部分葡萄糖苷酸化代謝產(chǎn)物（占總劑量１９％）隨尿液排泄。

【注意事項(xiàng)】

建議在索拉非尼治療頭６周內(nèi)每周檢測(cè)一次血壓。由于索拉非尼可增加患者出血的風(fēng)險(xiǎn)，因此，同時(shí)合用華法林治療的患者應(yīng)定期進(jìn)行相關(guān)檢查；有活動(dòng)性出血（如胃腸道出血）傾向的患者應(yīng)慎用索拉非尼。曾經(jīng)有報(bào)道索拉非尼可能引起骨髓抑制（如中性粒細(xì)胞減少和血小板減少），所以，即往進(jìn)行過(guò)骨髓抑制治療（包括放療和化療）的患者在應(yīng)用索拉非尼時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。活動(dòng)性感染（包括真菌感染或病毒感染）患者在應(yīng)用索拉非尼前宜先進(jìn)行相關(guān)治療。曾經(jīng)感染過(guò)帶狀皰疹、單純皰疹等皰疹病毒或者有其他病毒感染即往史的患者，在進(jìn)行化療后，其感染有可能復(fù)發(fā)。在服用索拉非尼期間，患者不宜進(jìn)行肌肉注射，這主要是因?yàn)樗骼悄峥赡苷T發(fā)血小板減少，使得患者容易出現(xiàn)出血、碰傷或血腫等情況。

根據(jù)索拉非尼動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果及其作用機(jī)制，ＦＤＡ將此藥列入妊娠期應(yīng)用危險(xiǎn)性分類(lèi)Ｄ類(lèi)，因此，孕期女性在服用索拉非尼期間應(yīng)采取避孕措施；若在服藥期間懷孕，醫(yī)生應(yīng)明確告知患者此藥對(duì)胎兒的危害性。在服用索拉非尼期間，最好不要進(jìn)行哺乳。索拉非尼在兒童患者中的安全性和有效性尚未得到驗(yàn)證。肝病患者、黃疸患者或腎病患者（ＣｒＣｌ＜３０ｍｌ／ｍｉｎ）應(yīng)慎用索拉非尼。

【藥物相互作用】

索拉非尼與阿霉素或依立替康合用時(shí)，后兩者的藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（ＡＵＣ）將分別增加２１％和２６％～４２％，目前尚不清楚上述現(xiàn)象是否具有臨床意義，但一般建議索拉非尼與上述兩種藥物合用時(shí)應(yīng)注意密切觀察。索拉非尼與酮康唑合用時(shí)較安全。從理論上說(shuō)，任何能夠誘導(dǎo)ＣＹＰ３Ａ４的藥物均能加快索拉非尼的代謝，降低其血藥濃度和臨床療效。索拉非尼是ＣＹＰ２Ｃ９的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，因此，它有可能會(huì)升高其他經(jīng)ＣＹＰ２Ｃ９代謝的藥物的血藥濃度。當(dāng)索拉非尼與其他治療范圍較窄的ＣＹＰ２Ｃ９底物（如塞來(lái)昔布、雙氯芬酸、屈大麻酚、ＴＨＣ、苯妥英或磷苯妥英、吡羅昔康、舍曲林、甲苯磺丁脲、托吡酯和華法林等）合用時(shí)應(yīng)注意觀察，以防出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

【不良反應(yīng)】

索拉非尼引起的常見(jiàn)不良事件包括皮疹、腹瀉、血壓升高，以及手掌或足底部發(fā)紅、疼痛、腫脹或出現(xiàn)水皰。在臨床試驗(yàn)中，最常見(jiàn)的與治療有關(guān)的不良事件有腹瀉、皮疹／脫屑、疲勞、手足部皮膚反應(yīng)、脫發(fā)、惡心、嘔吐、瘙癢、高血壓和食欲減退。在索拉非尼治療的患者中，３級(jí)和４級(jí)不良事件的數(shù)目分別占不良事件總數(shù)的３１％和７％，而安慰劑對(duì)照組患者則分別為２２％和６％。

【劑量及用藥】

索拉非尼為一種紅色、薄膜衣片劑，規(guī)格為每片２００ｍｇ。索拉非尼治療腎細(xì)胞癌的推薦劑量為４００ｍｇ，每天２次，不可與食物同服（宜在進(jìn)食１小時(shí)前或進(jìn)食２小時(shí)后服藥）。制藥廠商建議，除非索拉非尼療效降低或患者不能耐受其毒性反應(yīng)，否則該藥可以一直長(zhǎng)期使用。若患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，索拉非尼給藥劑量可降低到４００ｍｇ，每天１次或隔天１次。

【用藥提示】

患者在服藥之前應(yīng)仔細(xì)閱讀產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)及患者須知。應(yīng)告知患者在服藥期間必須采取有效避孕措施，以及在停藥至少２周之后方可嘗試懷孕。告知患者最好空腹服藥。若患者忘記服藥，下一次服藥時(shí)也無(wú)需加大劑量。當(dāng)患者在服藥期間出現(xiàn)手足部皮疹，應(yīng)及時(shí)聯(lián)絡(luò)醫(yī)生進(jìn)行相應(yīng)處理。

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