復旦大學附屬腫瘤醫院                張萍 胡夕春

    2009年美國臨床腫瘤學會（ASCO）乳腺癌論壇已于10月8日至10日在美國舊金山舉行。本屆論壇設立十大議題，分別為：將轉化性研究整合到臨床試驗、乳腺癌與骨骼、生存的挑戰、乳腺癌高危人群、局部控制的最優化、腋窩淋巴結處理的爭議、新靶點新藥物、干細胞與乳腺癌、乳腺癌新的診斷技術以及輔助治療中的循證醫學，現擷取部分議題概述如下。

議題一 將轉化性研究整合到臨床試驗 
    過去20年間，隨著生物醫學和制藥工程學的進步，有關腫瘤發生的許多信號轉導通路被逐步認識，這促使了大量新分子實體（new molecular entities）進入臨床試驗。然而，通過FDA批準的新藥數量卻呈逐年下降趨勢。據統計，進入臨床I期試驗的新藥種僅有8%最后可獲準上市，抗腫瘤新藥的通過率則更低。新藥臨床研究的效率低，可能與其本身的藥效低、患者的入選標準不適宜或臨床試驗的設計缺乏創新有關。 
    乳腺癌國際協作組（BIG）的轉化性研究系統（TRANSBIG）旨在通過將分子生物學方面的研究與早期乳腺癌治療處理相結合，從而改進個體化治療。目前開展的關于1~3個淋巴結陽性患者是否須進行化療的大型臨床試驗——MINDACT 試驗是第一項前瞻性隨機TRANSBIG臨床試驗，有望最終揭示和證明MammaPrint基因表達譜芯片的臨床應用價值。 
    盡管在改進乳腺癌患者的預后方面取得長足進步，但是個體化治療方面的研究卻舉足不前，而缺乏預測特定藥物療效的標志物，仍是整個醫學界面臨的巨大挑戰。這不僅導致許多患者接受了對自身療效差又有潛在毒性的藥物治療，也是部分新藥開發、上市受阻的可能原因。目前只有兩個分子標志物應用于臨床，即雌激素受體和人表皮生長因子受體2（HER2），兩者的表達分別對乳腺癌的內分泌治療和曲妥珠單抗治療有較好的預測價值。 
    鑒于上述原因，BIG希望能在分子領域對早期的乳腺癌試驗建立起研究合作的新模式，并通過這一平臺，在具有不同分子特征的乳腺癌亞組發起一系列評價新的、有潛力的、有關靶向治療的新輔助國際臨床試驗。與過去一成不變的試驗設計方案相比，該系列試驗將選擇猜想中最有價值的靶點，對特殊的亞組患者進行分析，來檢測新靶向治療的療效。

議題二 乳腺癌與骨骼 
    類固醇類和非類固醇類芳香化酶抑制劑（AI）均可導致骨礦物密度（BMD）的降低。日本單中心研究（摘要號312）認為，這兩類藥物導致的BMD改變無明顯差別。鑒于BMD與骨折風險有明顯的相關性，專家建議，在乳腺癌患者使用AI治療期間，最好能通過雙能X線吸收法（DEXA）監測骨密度，DEXA也是目前測量骨密度的金標準。 
    骨骼是乳腺癌轉移的第三常見部位。目前雙膦酸鹽已廣泛用于骨轉移的臨床治療。其中唑來膦酸具有直接和間接的抗腫瘤作用，但其分子作用機制和藥代動力學機制尚須進一步闡明，其最佳給藥方案或許可以進一步優化。我院Ⅱ期隨機對照臨床試驗在比較唑來膦酸的每周小劑量方案（節律性治療方案，1 mg，iv，每周）與傳統4周（4 mg，iv，4周）方案時發現，前者更能持續降低循環血管內皮生長因子（VEGF）和人Ⅰ型膠原交聯N末端肽（NTX）的水平，并有延長至疾病進展時間（TTP）的趨勢（7.0個月對2.8個月，P＝0.076）（摘要號217）。該研究目前仍在進行中，其結果將在后續的Ⅲ期臨床試驗中進一步驗證評價。 
    雙膦酸鹽可延遲骨轉移的并發癥，但并非所有患者都適合應用。雙膦酸鹽的腎毒性限制了其在某些患者中的應用，而頜骨壞死（ONJ）也是與治療相關的不良反應。在另一項臨床試驗（摘要號308）中，來自匹茲堡的研究者發現，轉移性乳腺癌患者大多可較好地耐受長期（≥ 24月）靜脈應用雙膦酸鹽。該研究中位隨訪39個月的結果顯示，長期用藥組（≥24個月）有88.1%的患者可繼續接受標準的雙膦酸鹽治療，ONJ的發生率為3.8%，而對照組（12~23個月）為1.6%；腎功能不全的發病率為11.9%（對照組為9.7%）。因而整體來講，雙膦酸鹽屬于一類安全性相對較好的藥物，至于是否需長期應用還有待生存方面的數據和大樣本Ⅲ期隨機試驗的驗證。

議題三 關注乳腺癌生存者所面臨的挑戰 
    許多研究證明，生活方式與乳腺癌的發病風險及預后相關。觀察性研究顯示，運動可使女性乳腺癌的發病風險降低30%~40%，還可降低乳腺癌的復發風險。目前也有兩項臨床試驗評價了飲食與乳腺癌復發和死亡的關系。來自女性營養干預研究（WINS）的數據顯示，低脂飲食使乳腺癌復發危險降低了24%，尤其是在激素受體陰性的亞組患者中，總生存有明顯提高（HR=0.41，P＝0.003）。但與其相反，在女性健康飲食和生活研究（WHEL）中，飲食干預和對照組的復發率無顯著差異（16.7%對16.9%），在亞組分析中，潮熱患者比無潮熱者更能從飲食控制中獲益。盡管愈來愈多的證據顯示生活方式與乳腺癌的相關性，但很少有隨機臨床試驗關注這些方面，而且關于乳腺癌患者的特殊飲食推薦并無統一的指南，大量的工作亟待進行。 
    隨著檢測和治療手段的不斷進步，長期生存的乳腺癌患者逐漸增加。如何對這些生存的患者進行長期隨訪，在本屆大會上也進行了討論。隨訪內容主要是對癌癥的復發轉移、患者的心理社會問題、抗腫瘤治療的遠期并發癥和第二原發惡性腫瘤的風險等進行評估。對于乳腺癌生存者，循證醫學指南推薦應定期進行門診隨訪，每年接受鉬靶攝片檢查是關鍵。由于乳腺癌預后較好，患者的其他疾病也須同樣引起關注，因而在長期隨訪中需要加強腫瘤內科醫生和家庭醫生的交流與合作。

議題四 乳腺癌高危人群 
    約有50%的乳腺癌與遺傳變異有關，其中最為主要的變異是BRCA1和BRCA2變異。BRCA變異女性有較高的年輕乳腺癌和卵巢癌發病風險。M.D. 安德森（Anderson）腫瘤中心對兩代基因突變攜帶者的發病年齡進行了研究（摘要號7），探討提高后代患者早期診斷的可能性。研究共入組132例BRCA陽性的乳腺癌患者（第二代），其中107例患者的前代親屬（第一代）被診斷為BRCA突變相關腫瘤（乳腺癌或卵巢癌）。結果發現，第二代和第一代被診斷為乳腺癌的中位年齡分別為 42歲和 47歲（P<0.001）。分層分析顯示，BRCA1陽性的第二代中位診斷年齡為 42歲，第一代為43歲；BRCA2陽性的第二代中位診斷年齡為44歲，第一代為50 歲（P<0.001）。結果提示，BRCA突變的乳腺癌和卵巢癌患者的后代，其發病年齡可能相對較輕，尤其是BRCA2變異基因攜帶者。故對于BRCA突變者，應在合適的年齡給予恰當的檢查。 
    由于BRCA與乳腺癌的發病風險有明顯的相關性，保乳手術（BCT）常把這部分患者排除在外。但法國研究（摘要號2）發現，對BRCA突變者實行BCT隨訪15年后，同側乳腺癌的復發率在突變組和對照組無顯著差別（65%對73%）。而對側乳腺癌的復發率則在突變組有顯著提高（87%對52%，P=0.003）。這一結果支持BRCA 1/2 攜帶者對放療敏感的猜想，因而這些患者可以接受保乳術治療，但須長期隨訪觀察到第二原發腫瘤的發病率并未增加才可。

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