慢性乙型肝炎（CHB）指南的更新與乙肝治療的發(fā)展以及新藥物的上市是保持同步的（見圖）。2001年影響慢性乙型肝炎管理的關(guān)鍵性進(jìn)展是確定了起始治療的“門檻”，即乙型肝炎病毒（HBV）DNA>20000 IU/ml。2009年，歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)(EASL)更新了《慢性乙肝臨床實(shí)踐指南》（以下簡(jiǎn)稱“2009 EASL指南”），新治療藥物的研究資料被納入了指南的更新中。

    EASL指南的更新旨在優(yōu)化歐洲慢性乙型肝炎臨床治療管理策略，該指南對(duì)于我國(guó)的慢乙肝臨床診療行為同樣具有重要的參考價(jià)值。現(xiàn)就該指南的治療策略部分作一簡(jiǎn)要介紹。

    圖 慢性乙型肝炎指南的發(fā)展

2009 EASL指南亮點(diǎn)

    2009 EASL指南重點(diǎn)對(duì)慢性乙肝的治療目標(biāo)、治療終點(diǎn)和療程等內(nèi)容進(jìn)行了更新，并增加了應(yīng)答預(yù)測(cè)因素等內(nèi)容。其中，更低的治療起點(diǎn)和推薦的一線治療藥物是2009 EASL指南的亮點(diǎn)之一。

    2009 EASL指南將慢性乙型肝炎的治療起點(diǎn)由2003年版指南的HBV DNA＞20000 IU/ml、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞2×正常值上限（ULN）分別更新為HBV DNA＞2000 IU/ml、ALT＞1×ULN。這一界值的修訂強(qiáng)調(diào)了積極干預(yù)，大大放寬了治療“適應(yīng)證”，將更多以往不建議抗病毒治療的慢性乙肝患者納入到正規(guī)抗病毒治療群體中。

    由于肝細(xì)胞核內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）的持續(xù)存在，目前的抗病毒治療不可能完全清除乙肝病毒。而對(duì)乙肝病毒復(fù)制的長(zhǎng)期抑制可以達(dá)到對(duì)肝組織學(xué)活動(dòng)的抑制，阻止肝硬化和肝癌的發(fā)生。因此，選用強(qiáng)效、低耐藥率并具有阻止肝臟組織學(xué)進(jìn)展的抗病毒藥物，將HBV相關(guān)的肝臟損害程度減少到最低，確保疾病治療的長(zhǎng)期療效，理所當(dāng)然地成為理想的慢性乙肝治療策略。

    和以往的指南相比，2009 EASL指南將具有高耐藥屏障的恩替卡韋和替諾福韋更新為一線治療的核苷類似物推薦用藥，這是基于近期藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而做出的相應(yīng)調(diào)整。

2009 EASL指南推薦的治療策略

    臨床慢性乙肝治療有多種藥物選擇。2009 EASL指南指出，HBeAg（+）和HBeAg（-）的慢性乙肝患者均可采用以下治療策略。

    1. 有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療

    這種療法是為了達(dá)到治療結(jié)束后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。對(duì)于那些HBeAg血清轉(zhuǎn)換機(jī)會(huì)最大的HBeAg（+）患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。該療法也適用于那些最有機(jī)會(huì)獲得持續(xù)應(yīng)答的HBeAg（-）患者。上述兩類患者的特點(diǎn)是：基線高ALT（>3×ULN）和HBV DNA<2×106 IU/ml。

    HBeAg（+）患者采用核苷類似物治療，治療期限取決于發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的時(shí)間。當(dāng)患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后24～48周，可考慮停藥，同時(shí)每6個(gè)月檢測(cè)HBsAg水平，以對(duì)其病毒復(fù)制情況進(jìn)行評(píng)估。

    2. 核苷類似物長(zhǎng)期治療

    這種療法適用于治療結(jié)束后未達(dá)到持久病毒學(xué)應(yīng)答的患者和某些需要長(zhǎng)期治療的患者，該法也被推薦用于發(fā)生肝硬化的慢性HBV 感染者。

    使用核苷類似物后的HBV DNA載量監(jiān)測(cè)是發(fā)現(xiàn)治療失敗的關(guān)鍵，治療初始應(yīng)該在12周時(shí)監(jiān)測(cè)，以后每隔12～24周監(jiān)測(cè)1次。如果在較短時(shí)間內(nèi)將HBV DNA降低到10～15 IU/ml，則可以最大限度避免病毒耐藥發(fā)生。

    恩替卡韋（博路定，ETV）和替諾福韋因其強(qiáng)大的抗病毒作用以及較高的耐藥屏障，被2009 EASL指南確立為慢乙肝核苷類似物治療的首選單藥治療藥物。

    持久抑制病毒可逆轉(zhuǎn)肝組織學(xué)病變

    以往人們普遍認(rèn)為，肝硬化屬于不可逆疾病。但近年研究顯示，即使晚期肝纖維化也是可逆轉(zhuǎn)的。張（Chang）等對(duì)初治并長(zhǎng)期服用恩替卡韋并獲得肝活檢資料的57例患者進(jìn)行觀察，其中67%患者為亞洲人，72% 呈HBeAg（+），這些患者分別于基線、48周和長(zhǎng)期治療（中位治療時(shí)間6年）后接受3次肝活檢。

    研究結(jié)果令人鼓舞：基線時(shí)，10例患者存在重度纖維化或肝硬化，其伊沙克（Ishak）纖維化評(píng)分為4、5或6，在恩替卡韋長(zhǎng)期治療后，患者的Ishak纖維化評(píng)分均出現(xiàn)改善（肝纖維化、肝硬化均出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)）。從48周到長(zhǎng)期治療，患者肝臟組織學(xué)改善率由73%提高到96%，纖維化改善率由32%提高到88%，末次肝活檢時(shí)，所有患者HBV DNA均<300 copies/ml。

    這表明抗病毒治療可以逆轉(zhuǎn)肝組織學(xué)病變。但應(yīng)強(qiáng)調(diào)，包括肝組織學(xué)逆轉(zhuǎn)在內(nèi)等的療效均以強(qiáng)大的抗病毒療效和低耐藥為前提。

    強(qiáng)大的抗病毒作用是持久療效的保證

    2009 EASL指南指出，臨床應(yīng)選用療效最強(qiáng)的藥物作為首選的單藥治療藥物。

    一項(xiàng)非頭對(duì)頭分析比較了目前上市的所有抗HBV藥物對(duì)于核苷類初治CHB患者HBV復(fù)制的抑制作用。在HBeAg (+)患者中，接受恩替卡韋治療1~3年時(shí)，HBV DNA達(dá)到聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）不可檢測(cè)水平的患者比例分別為67%、80%和82%，高于替比夫定、拉米夫定、阿德福韋以及聚乙二醇干擾素。

    在另一項(xiàng)頭對(duì)頭研究中，65例HBeAg (+)核苷類初治CHB患者接受恩替卡韋和阿德福韋治療，比較了治療48周內(nèi)HBV DNA自基線后的動(dòng)態(tài)變化。結(jié)果顯示，恩替卡韋治療組HBV DNA下降速度快，與阿德福韋相比，治療第10天HBV DNA降幅就有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療48周后HBV DNA降幅比阿德福韋治療組高出2 log10以上，表明其療效強(qiáng)于阿德福韋。根據(jù)12、24和48周PCR檢測(cè)的HBV DNA水平對(duì)患者進(jìn)行分層，恩替卡韋組PCR法不可檢測(cè)比例從12周時(shí)的12%增加至48周時(shí)的58%，而阿德福韋組則分別為9%和19%，而且，恩替卡韋組48周時(shí)HBV DNA≥105 copies/ml的比例僅為3%，阿德福韋組則為47%。因此相對(duì)于阿德福韋，恩替卡韋具有更快更強(qiáng)的降低乙肝病毒載量的能力。

高耐藥基因屏障是持久療效的另一保障

    經(jīng)過為期更長(zhǎng)的抗病毒治療，是否發(fā)生耐藥已成為核苷類似物抗病毒治療成功與否的關(guān)鍵。2009 EASL指南指出，臨床應(yīng)選用耐藥性表現(xiàn)最佳的藥物作為首選的單藥治療藥物。

    恩替卡韋全球臨床研究5年耐藥監(jiān)測(cè)的患者群體包括核苷類初治患者和拉米夫定失效患者。對(duì)于核苷類初治患者入組的恩替卡韋-022研究中HBeAg（+）患者和恩替卡韋-027研究中HBeAg（-）患者，第1、2年接受恩替卡韋 0.5 mg治療，之后進(jìn)入第2～5年的恩替卡韋-901研究，接受1.0 mg 恩替卡韋治療。拉米夫定失效患者入組的是恩替卡韋-026研究中HBeAg(+)病毒學(xué)應(yīng)答患者和部分無應(yīng)答者，以及恩替卡韋-014及恩替卡韋-015研究中部分患者。

    5年的耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果表明：從第1年到第5年，核苷類初治患者分別有663例、278例、149例、120例和108例接受了治療和監(jiān)測(cè)，第5年有93%患者的HBV DNA<300 copies/ml，在第5年沒有患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥突變T184、S202或M250以及拉米夫定耐藥突變M204I/V±L180M。恩替卡韋的5年累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅1.2%，為目前同類藥物中的最低 。

    日本大阪大學(xué)竹原（Takehara）等在日本實(shí)施恩替卡韋臨床研究已3年，其中對(duì)核苷類初治患者(恩替卡韋-047研究和恩替卡韋-053研究)分別治療24周或52周后，開放標(biāo)簽繼續(xù)給于0.5 mg恩替卡韋治療(恩替卡韋-060研究)。恩替卡韋-047研究中94%(32/34例)的0.5 mg 恩替卡韋治療組患者和恩替卡韋-053研究中所有(34/34例)0.5 mg 恩替卡韋治療組患者進(jìn)入了恩替卡韋-060研究，繼續(xù)接受恩替卡韋 0.5 mg治療。

    結(jié)果顯示，以恩替卡韋批準(zhǔn)劑量(每日0.5 mg)連續(xù)治療3年的58例初治患者中僅1例在148周發(fā)生恩替卡韋基因型耐藥（M204V、L180M和S202G）。3年的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率僅為1.7%，通過對(duì)1例發(fā)生耐藥患者的基因測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)，其共產(chǎn)生了3個(gè)耐藥位點(diǎn)突變(L180M+M204V+S202G)。

    由此可見，日本恩替卡韋臨床研究的耐藥數(shù)據(jù)與全球5年耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)吻合，再次證實(shí)了恩替卡韋的高耐藥基因屏障特性，該藥可大大降低初治患者長(zhǎng)期治療的耐藥發(fā)生率，從而有效地保證抗病毒治療的長(zhǎng)期療效。