《2009 EASL乙肝診治指南》(五)

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/5/21 14:25:00

歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）于今年2月推出新版乙肝防治指南。《指南》刊登于其官方雜志《肝臟病學(xué)雜志》（J Hepatol）2009年第2期。新版指南在乙肝治療終點(diǎn)、治療選擇以及療效預(yù)測(cè)等方面均有所更新。

我們特別邀請(qǐng)吉林大學(xué)第一醫(yī)院金清龍教授摘譯《指南》中的重要內(nèi)容，吉林大學(xué)第一醫(yī)院牛俊奇教授進(jìn)行審校，連續(xù)刊出《指南》要點(diǎn)。本版介紹《指南》最后一部分內(nèi)容。

嚴(yán)重肝病的治療

肝硬化患者的治療

治療肝硬化患者不依據(jù)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ΑLT）水平，因?yàn)锳LT在疾病進(jìn)展時(shí)也可能正常。干擾素α增加進(jìn)展期肝硬化患者膿毒癥和失代償?shù)陌l(fā)生危險(xiǎn)，不過(guò)干擾素可用于代償良好的肝硬化患者。

此類(lèi)人群尤其適合應(yīng)用強(qiáng)效低耐藥的核苷類(lèi)似物，如替諾福韋或恩替卡韋。密切監(jiān)測(cè)乙型肝炎病毒（HBV） DNΑ水平很重要，如果在治療48周時(shí)檢測(cè)到HBV DNΑ，必須通過(guò)加用第二種沒(méi)有交叉耐藥的藥物預(yù)防耐藥。如果要給予拉米夫定（由于當(dāng)?shù)蒯t(yī)療保險(xiǎn)），應(yīng)該加用阿德福韋或效果更好的替諾福韋。

疾病惡化發(fā)生肝臟失代償時(shí)，需要鑒別是由于依從性不好還是由于病毒耐藥。肝硬化患者需要長(zhǎng)期治療，應(yīng)仔細(xì)監(jiān)測(cè)耐藥和復(fù)發(fā)。臨床研究表明，長(zhǎng)期充分抑制HBV DNΑ可使患者病情穩(wěn)定，從而延后甚至避免肝移植。有報(bào)告顯示，部分患者肝纖維化也可逆轉(zhuǎn)。

失代償肝硬化的治療

失代償肝硬化患者應(yīng)在專(zhuān)業(yè)肝病科接受治療，因?yàn)榭共《舅幬锏膽?yīng)用很復(fù)雜，而且這些患者可能正在等待肝移植。對(duì)終末期肝病患者應(yīng)立即開(kāi)始治療。即使HBV DNΑ水平低，為了預(yù)防復(fù)發(fā)，也應(yīng)開(kāi)始治療。應(yīng)采用強(qiáng)效、耐藥性小的核苷類(lèi)似物（恩替卡韋或替諾福韋）。然而，這些藥物在失代償肝硬化患者中的安全性數(shù)據(jù)還很少。

經(jīng)過(guò)3～6個(gè)月的治療，患者可能出現(xiàn)緩慢的臨床改善。但一些Child-pugh 評(píng)分或終末期肝病模型（MELD）評(píng)分高的晚期肝病患者，可能病情仍然進(jìn)展，核苷類(lèi)似物治療沒(méi)有使其獲益，可能須肝移植。在這種情況下，核苷類(lèi)似物治療可減低移植肝HBV復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性。

肝移植后預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)

以前，移植肝乙肝復(fù)發(fā)是一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題。對(duì)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽(yáng)性的HBV相關(guān)性終末期肝病或肝癌患者，應(yīng)在移植前應(yīng)用強(qiáng)效、耐藥屏障高的核苷類(lèi)似物，將HBV DNA降至盡可能低的水平。

迄今為止，拉米夫定和（或）阿德福韋聯(lián)合乙肝免疫球蛋白（HBIg）已用于移植后患者。這種療法將移植肝的感染危險(xiǎn)降低至10%以下。對(duì)拉米夫定耐藥者加用阿德福韋是成功的。應(yīng)用乙肝免疫球蛋白能否療程更短、劑量更小，是否還有其他形式的預(yù)防方法（包括阿德福韋聯(lián)合拉米夫定或恩替卡韋）正在研究當(dāng)中。

更新的、更強(qiáng)效的、耐藥率更低的核苷類(lèi)似物如恩替卡韋和替諾福韋的有效性和安全性數(shù)據(jù)尚未發(fā)表，但應(yīng)考慮采用這些藥物，因?yàn)閺?qiáng)效抑制病毒和低耐藥率都是非常有益的。預(yù)防乙肝復(fù)發(fā)的抗病毒治療可能需要終生進(jìn)行。

特殊人群的治療

人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）重疊感染患者

HIV陽(yáng)性的慢性乙肝患者肝硬化發(fā)生危險(xiǎn)增加。治療HIV感染導(dǎo)致的免疫重建可以引起乙肝復(fù)發(fā)。治療適應(yīng)癥與HIV陰性患者相同，主要基于HBV DNΑ水平、血清ΑLT水平和組織學(xué)損害。與最新的HIV指南一致，推薦大多數(shù)重疊感染患者一開(kāi)始就同時(shí)接受抗HIV和抗HBV治療，如替諾福韋加恩曲他濱（FTC）再加上第三種抗HIV藥物。少數(shù)患者，抗HBV治療應(yīng)先于抗HIV治療，阿德福韋和替比夫定尚未被證明能夠抗HIV，應(yīng)該首選。拉米夫定、恩替卡韋和替諾福韋能夠有效地同時(shí)抗HBV和HIV，因此在重疊感染患者單純抗HBV時(shí)禁用這些藥物。然而，如果藥物耐藥屏障低，不能將HBV DNΑ降至檢測(cè)不到的水平，應(yīng)該考慮抗HIV治療。

丁型肝炎病毒（HDV）重疊感染患者

通過(guò)檢測(cè)HDV RNA、HDV抗體或抗HDV抗體IgM，可以證實(shí)活動(dòng)性HDV重疊感染。干擾素α（普通或長(zhǎng)效）是唯一對(duì)HDV有效的藥物。

干擾素治療的有效性應(yīng)在治療24周時(shí)通過(guò)檢測(cè)HDV RNΑ水平來(lái)評(píng)價(jià)。需要1年以上的治療，但療效尚未得到證實(shí)。一部分患者HDV RNΑ轉(zhuǎn)陰甚至乙肝表面抗原（HBsΑg）轉(zhuǎn)陰，伴隨組織學(xué)改善。核苷類(lèi)似物單藥治療不能影響HDV復(fù)制和相關(guān)疾病。

丙型肝炎病毒（HCV）重疊感染患者

大多數(shù)HBV、HCV重疊感染患者的HBV DNΑ水平經(jīng)常很低或檢測(cè)不到，HCV在慢性肝炎的活動(dòng)中起作用。患者應(yīng)接受長(zhǎng)效干擾素α聯(lián)合利巴韋林的抗HCV治療，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）率與HCV單純感染相似。治療期間或HCV被清除后，可能有HBV再激活危險(xiǎn)，必須應(yīng)用核苷類(lèi)似物治療。

急性重癥肝炎

超過(guò)95％～99%成年急性HBV感染者將自發(fā)恢復(fù)和出現(xiàn)抗HBs抗體，無(wú)須抗病毒治療。然而，一些暴發(fā)型肝炎患者或嚴(yán)重遷延性亞急性肝壞死患者可從核苷類(lèi)似物治療中受益。少量關(guān)于拉米夫定的研究支持上述治療策略，但療效尚不確定。對(duì)于慢性肝炎患者，可應(yīng)用強(qiáng)效、耐藥性低的藥物，如恩替卡韋或替諾福韋。治療期限不確定。然而，推薦持續(xù)抗病毒治療至發(fā)生HBsAg血清轉(zhuǎn)換（HBsAg消失，出現(xiàn)抗HBs抗體）后至少3個(gè)月或HBsΑg未消失但發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換后至少6個(gè)月。

有時(shí)，區(qū)分急性乙型肝炎與慢性乙肝急性發(fā)作可能很困難，需要肝活檢，但這兩種疾病均可采用核苷類(lèi)似物治療。

兒童

慢性乙肝在多數(shù)兒童中引起良性疾病。目前只進(jìn)行過(guò)普通干擾素α、拉米夫定、阿德福韋在兒童患者中安全性和有效性的評(píng)估，證實(shí)其與在成年患者中相當(dāng)。其他一些核苷類(lèi)似物在兒童患者中的療效和安全性研究正在進(jìn)行。

醫(yī)務(wù)工作者

醫(yī)務(wù)工作者尤其是外科醫(yī)師，因暴露性操作而被感染，如HBsAg陽(yáng)性、HBV DNA>2000 IU/ml 或3.3 log10 IU/ml，應(yīng)接受強(qiáng)效、耐藥屏障高的抗病毒藥物（恩替卡韋或替諾福韋），在重新開(kāi)始暴露性操作前將HBV DNΑ降至檢測(cè)不到或至少低于2000 IU/ml。這種策略長(zhǎng)期的安全性、有效性、并發(fā)癥以及在不同國(guó)家的經(jīng)濟(jì)學(xué)意義尚不清楚。

妊娠女性

拉米夫定、阿德福韋和恩替卡韋被美國(guó)食品與藥物管理局（FDΑ）列為妊娠用藥C類(lèi)，替比夫定和替諾福韋為B類(lèi)。這些分類(lèi)是基于藥物致畸危險(xiǎn)的臨床前評(píng)估。有大量的HIV陽(yáng)性妊娠女性服用替諾福韋和（或）拉米夫定或恩曲他濱的安全性數(shù)據(jù)。最近有研究表明，妊娠終末期HBsΑg陽(yáng)性病毒水平高的妊娠女性，采用拉米夫定聯(lián)合HBIg和乙肝疫苗被動(dòng)和主動(dòng)免疫，可降低宮內(nèi)和圍產(chǎn)期HBV的感染。也可考慮應(yīng)用替諾福韋或替諾福韋加恩曲他濱混合片劑或恩替卡韋。這些方案的安全性須進(jìn)一步證實(shí)。HBV感染婦女分娩后須密切監(jiān)測(cè)，因?yàn)槠淇赡艹霈F(xiàn)慢性乙肝病情惡化。

免疫抑制療法或化療前的優(yōu)先療法

HBV陽(yáng)性患者接受化療或免疫抑制療法時(shí)，HBV再活動(dòng)危險(xiǎn)性很高，尤其單用利妥昔單抗或其合用激素時(shí)。所有需要接受化療和免疫抑制治療的患者，在開(kāi)始治療前應(yīng)篩選HBsΑg和抗HBc抗體。高度推薦陰性患者接種乙肝疫苗。

對(duì)HBsΑg陽(yáng)性準(zhǔn)備接受化學(xué)和免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)檢測(cè)HBV DNΑ水平并于治療期間給予核苷類(lèi)似物（無(wú)論HBV DNΑ水平如何），直至治療結(jié)束后12個(gè)月。先期治療的多數(shù)經(jīng)驗(yàn)來(lái)自拉米夫定，后者可滿足低HBV DNΑ水平和低耐藥患者。對(duì)那些HBV DNΑ高水平的患者，仍推薦應(yīng)用具有強(qiáng)效抗病毒作用、低耐藥性的核苷類(lèi)似物治療即恩替卡韋或替諾福韋。

HBsΑg陰性但抗HBc抗體陽(yáng)性、血清HBV DNΑ檢測(cè)不到、需要接受化療或免疫抑制劑治療的患者，應(yīng)通過(guò)監(jiān)測(cè)ΑLT和HBV DNΑ密切觀察，一旦確定HBV復(fù)發(fā)，在ΑLT升高前即給予核苷類(lèi)似物治療。接受來(lái)自未免疫供者骨髓移植的患者，推薦預(yù)防性應(yīng)用核苷類(lèi)似物。

抗HBc陽(yáng)性供肝接受者應(yīng)接受核苷類(lèi)似物聯(lián)合HBIg預(yù)防治療。聯(lián)合預(yù)防療法的最佳期限尚不清楚。

透析和腎移植患者

所用數(shù)據(jù)多數(shù)來(lái)自拉米夫定，腎衰患者應(yīng)用拉米夫定時(shí)劑量應(yīng)調(diào)整。有報(bào)告顯示，應(yīng)用阿德福韋的患者移植腎功能出現(xiàn)惡化。恩替卡韋可能是接受腎移植患者的最佳選擇。替諾福韋應(yīng)慎用于腎損害患者。

肝外疾病

具有肝外表現(xiàn)和HBV復(fù)制活躍的HBsΑg 陽(yáng)性患者，可能對(duì)抗病毒治療有反應(yīng)。迄今為止拉米夫定被最廣泛應(yīng)用。恩替卡韋和替諾福韋用于此類(lèi)人群有望提高療效，適應(yīng)癥和處理與無(wú)肝外表現(xiàn)的患者沒(méi)有不同。在特殊病例中，除核苷類(lèi)似物外，還可以應(yīng)用血漿置換。

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