徐嚴(yán)，王江濱，徐杰，焦健，張永貴，季尚瑋，趙平，郭宏華，李巖，周長玉

（吉林省長春市中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科，吉林長春 130033）

 

　　慢性乙型肝炎的疾病進(jìn)展率高，肝硬化年發(fā)生率為2.1%-6.0%，進(jìn)展為肝硬化后，其發(fā)生失代償和并發(fā)肝癌的年發(fā)生率分別高達(dá)4.4%和3.0%。抑制病毒能夠明顯延緩疾病的進(jìn)展，甚至可使已經(jīng)發(fā)生肝硬化的病理損傷發(fā)生逆轉(zhuǎn)。本研究觀察恩替卡韋治療104例乙型肝炎肝硬化患者96周的臨床療效及肝組織學(xué)的變化，以評價恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化的意義。

　　資料與方法
　　１、對象：選擇2006年6月至2007年6月就診于長春市中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科的104例乙型肝炎肝硬化患者，給予恩替卡韋治療。患者診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中乙型肝炎肝硬化臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，并以Child-Pugh分級評估患者的肝功能水平，疾病進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)參照Liaw等提出的標(biāo)準(zhǔn)：Child-Pugh評分升高≥2分，或出現(xiàn)肝細(xì)胞性肝癌、自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎、靜脈曲張出血、或因肝臟疾病引起死亡則被判定為出現(xiàn)疾病進(jìn)展。肝組織學(xué)改善標(biāo)準(zhǔn)為Knodell壞死性炎癥評分比基線降低≥2分，且纖維化未加重（纖維化加重定義為Knodell纖維化評分升高≥1分）。患者均未接受過抗病毒治療并符合下列條件：（1）代償期乙型肝炎肝硬化患者：HBeAg陽性者，HBV DNA≥10⁵拷貝/ml；HBV HBeAg陰性者，DNA≥10⁴拷貝/ml，ALT正常或升高。（2）失代償期乙型肝炎肝硬化患者：DNA≥10³拷貝/ml，ALT正常或升高。（3）排除甲型、丙型、丁型及戊型肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒感染，并排除嗜酒等因素。全部患者口服恩替卡韋0.5mg/d，連續(xù)口服96周時總結(jié)臨床療效。

　　2、檢測方法：（1）血清甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒及人類免疫缺陷病毒標(biāo)志物檢測：采用酶聯(lián)免疫吸附法，試劑盒購自上海科華生物工程股份有限公司。（2）肝功能生物化學(xué)指標(biāo)檢測：采用全自動生物化學(xué)分析儀，試劑購自美國貝克曼公司。（3）HBV DNA定量檢測：采用實(shí)時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)檢測血清中HBV DNA含量。最低檢測下限為1.0x10³拷貝/ml。試劑盒購自中山大學(xué)達(dá)安公司。（4）HBV基因型檢測：采用PCR微量板核酸雜交酶聯(lián)免疫法，試劑盒購自廣州藍(lán)星生物科技開發(fā)公司。

　　3、觀察指標(biāo)：患者接受治療前檢測血清HBV DNA水平、生物化學(xué)指標(biāo)及HBV血清學(xué)標(biāo)志物。治療至第4周及第12周檢測生物化學(xué)指標(biāo)及HBV DNA水平，以后每12周檢測一次血清HBV DNA水平、生物化學(xué)指標(biāo)及HBV血清學(xué)標(biāo)志物。治療前接受肝組織學(xué)檢查患者通過肝組織學(xué)活動指數(shù)（Knodell HAI評分）對病情進(jìn)行評價，并且在抗病毒治療96周后進(jìn)行復(fù)查。

　　4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：計(jì)量資料采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±S）表示，率的比較采用x²檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)系數(shù)。
　　結(jié)果

　　1、一般資料：104例乙型肝炎肝硬化患者平均發(fā)病年齡（41.5±10.6）歲，男性77例，女性27例，HBeAg陽性72例，HBeAg陰性32例。有37例乙型肝炎肝硬化患者治療前、后行肝組織學(xué)檢查，患者平均年齡（38.8±8.1）歲，男性26例，女性11例，HBeAg陽性24例。

　　恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者96周療效：HBeAg陽性或HBeAg陰性患者治療至4周時，HBV DNA水平均明顯下降，且隨著治療時間的延長HBV DNA水平進(jìn)行性下降，至96周時平均下降幅度分別達(dá)到5.0log₁₀及5.3log₁₀，HBV DNA未檢出率分別達(dá)到97.2%及100%；ALT復(fù)常率隨著治療時間的延長逐漸升高，治療至96周時分別達(dá)到75%及93.8%；72例HBeAg陽性患者治療96周時HBeAg消失率及血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為33.3%及13.9%，見表1。

 

 

 

　　1、不同基因型乙型肝炎肝硬化患者恩替卡韋治療的療效：104例乙型肝炎肝硬化患者中，C基因型HBV感染者64例（61.5%），B基因型28例（26.9%），其他基因型12例（11.5%）。B基因型HBV感染者HBV DNA未檢出率、ALT復(fù)常率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為28例（100.0%）、23例（82.1%）及3例（14.3%）；C基因型HBV感染者HBV未檢出率、ALT復(fù)常率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為62例（96.9%）、50例（78.1%）及6例（14.0%），B、C基因型HBV感染者HBV未檢出率、ALT復(fù)常率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2、不同程度乙型肝炎肝硬化患者恩替卡韋治療96周后的疾病進(jìn)展情況：104例乙型肝炎肝硬化患者Child-Pugh評分：Child-Pugh A級患者31例（29.8%），Child-Pugh B級患者52例（50%），Child-Pugh C級患者21例（20.2%）。Child-Pugh C級患者有2例（9.5%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，Child-Pugh B級患者有1例（1.9%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展，Child-Pugh A級患者未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，全部患者在抗病毒治療96周內(nèi)均無肝癌發(fā)生。

　　3、恩替卡韋治療96周時HBV DNA下降水平及其與肝組織學(xué)改善的關(guān)系：37例患者于治療前、后行肝組織學(xué)檢查，結(jié)果顯示治療前 HBV DNA水平越高，肝組織學(xué)Knodell HAI評分越高，經(jīng)Pearson相關(guān)分析兩者呈正相關(guān)，r=0.80，見圖1。恩替卡韋治療96周時所有患者Knodell HAI評分均下降，血清HBV DNA下降水平與Knodell HAI評分下降水平呈正相關(guān)，經(jīng)Pearson相關(guān)分析兩者正相關(guān)，r=0.93，見圖2。對21例Child-Pugh A級、9例Child-Pugh B級和7例Child-Pugh C級患者評價了治療前后的肝組織學(xué)改善情況，肝組織學(xué)改善者Child-Pugh A級17例（81.0%），B級6例（66.7%），C級3例（42.9%）。

 

 

 

4、恩替卡韋治療乙型肝炎肝硬化患者的不良反應(yīng)：恩替卡韋治療期間未發(fā)現(xiàn)與用藥相關(guān)的腎功能損傷，僅有1例患者出現(xiàn)ALT的再次升高，無患者因不良反應(yīng)而停止治療。

　　討論
　　目前已有多項(xiàng)研究表明，乙型肝炎肝硬化的進(jìn)展及預(yù)后與體內(nèi)血清HBV DNA載量、HBeA g和HBsAg持續(xù)陽性、ALT持續(xù)升高或反復(fù)波動、嗜酒及合并HCV/HIV感染等多因素密切相關(guān)，而其中血清HBV DNA載量是最重要的因素。由于病毒持續(xù)復(fù)制，肝細(xì)胞炎癥不能到控制，而逐漸形成了肝纖維化，最終發(fā)展成肝硬化。因此，抗病毒治療，抑制HBV DNA的復(fù)制對延緩乙型肝炎肝硬化的進(jìn)展，減少病死率至關(guān)重要。

　　本研究結(jié)果顯示，104例乙型肝炎肝硬化患者用恩替卡韋長期治療，能快速抑制病毒復(fù)制、改善肝功能，13.9%患者HBeA g血清學(xué)轉(zhuǎn)換。調(diào)查了104例乙型肝炎肝硬化患者的HBV基因亞型的流行特征，以C基因型為主，與我國不同地區(qū)調(diào)查的基因型分布狀況基本一致，提示盡管亞洲及中國大陸以B、C兩個亞型為主，但在已發(fā)生肝硬化的患者群中，C基因亞型比例更高，占絕大多數(shù)。結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)C基因亞型患者疾病進(jìn)展的比例高于其他基因亞型。

　　慢性乙型肝炎的總體治療目標(biāo)是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕干細(xì)胞炎癥壞死及纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、肝細(xì)胞癌及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。Liaw等的研究結(jié)果表明應(yīng)用拉米夫定治療肝硬化患者3年疾病進(jìn)展患者比例明顯低于未治療組，但該研究只納入了肝硬化患者，對Child B、C級患者抗病毒治療后的疾病進(jìn)展情況未作分析。我們將104例肝硬化患者分為Child A、B、C級，分析恩替卡韋抗病毒治療后3組患者疾病進(jìn)展情況，結(jié)果顯示Child 分級C級患者疾病進(jìn)展的比例高，B級次之，A級最低，與上述報道相似，亦進(jìn)一步證實(shí)乙型肝炎肝硬化患者通過積極抗病毒治療有助于延緩疾病進(jìn)展，減少嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。那么抗病毒治療延緩疾病進(jìn)展的同時，是否對肝組織學(xué)亦有一定的影響，本嚴(yán)究中，我們對37例乙型肝炎肝硬化患者治療前后肝組織學(xué)情況進(jìn)行了比較，結(jié)果顯示70.3%的患者肝臟組織學(xué)得到明顯改善，且Child A患者肝組織改善率越高。并進(jìn)一步分析了乙型肝炎肝硬化患者治療前血清 HBV DNA水平與肝臟組織學(xué)活動指數(shù)（Knodell HAI評分）的相關(guān)性，以及恩替卡韋抗病毒治療96周時肝臟組織學(xué)改善狀況，發(fā)現(xiàn)乙型肝炎肝硬化患者治療前HBV DNA水平與Knodell HAI評分呈正相關(guān)，這與Mommeja-Marin等的報道相符。同時發(fā)現(xiàn)恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者96周血清HBV DNA下降水平與Knodell HAI評分下降水平呈正相關(guān)。提示持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答與肝臟的組織學(xué)改善有顯著的相關(guān)性，抗病毒治療HBV DNA下降幅度越大，肝組織學(xué)評分水平下降越多，肝組織學(xué)得到明顯改善。因此，通過早期強(qiáng)效抑制HBV DNA復(fù)制，使HBV ＤＮＡ持續(xù)處于低水平，有助于減輕乙型肝炎肝硬化患者肝臟炎癥及纖維化程度，延緩及阻止肝硬化的繼續(xù)進(jìn)展。

　　總之，恩替卡韋抗病毒治療乙型肝炎肝硬化患者療效顯著，且抗病毒治療９６周后可使已經(jīng)發(fā)生肝硬化患者的Knodell HAI評分明顯下降，延緩和阻止肝硬化患者的疾病進(jìn)展。

 

（2009-4-15）