今日，專注于開發(fā)針對嚴重神經(jīng)疾病的基因治療的公司Voyager Therapeutics公布了其正在進行的VY-AADC劑量范圍1b期臨床試驗在晚期帕金森病中的長期數(shù)據(jù)。

　　帕金森病是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，影響了美國約100萬人口，全球700-1000萬人口。據(jù)估計，高達15%的帕金森病患者具有難治性運動波動，左旋多巴也無法有效控制。雖然大多數(shù)帕金森病患者的病因尚不清楚，但該疾病的運動癥狀是由于產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺的中腦神經(jīng)元缺失引起的。目前還沒有能有效減緩或逆轉(zhuǎn)帕金森病進展的療法，左旋多巴仍是該疾病的標準治療方法。但隨著疾病進展，患者對治療的反應(yīng)變差，經(jīng)歷較長時間的運動緩慢和僵硬，用藥也無法達到最佳效果，這一時期叫做“關(guān)閉期（off-time）”。藥物起效的時間，也就是“開啟期（on-time）”也變短。為這類患者提供有效的疾病緩解成醫(yī)藥領(lǐng)域亟待解決的難題。

　　VY-AADC是Voyager Therapeutics研發(fā)的基因治療載體，有望為這類患者提供有效治療。帕金森病的進行性運動癥狀很大程度上歸因于中腦黑質(zhì)中多巴胺神經(jīng)元的死亡，這部分神經(jīng)元能在AADC酶的催化下將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺，然后將多巴胺釋放到殼核中的多巴胺受體。在晚期帕金森病中，黑質(zhì)中的神經(jīng)元退化，殼核中的AADC酶也顯著減少，限制了大腦將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺的能力。然而，殼核中的內(nèi)在神經(jīng)元并不退化。VY-AADC由腺相關(guān)病毒-2衣殼和啟動AADC基因表達的巨細胞病毒啟動子組成，可以將AADC基因直接遞送至多巴胺受體所在的殼核神經(jīng)元中，繞過黑質(zhì)神經(jīng)元，使殼核中的神經(jīng)元表達AADC酶，將左旋多巴轉(zhuǎn)化為多巴胺。因此，VY-AADC有望持久地增強左旋多巴向多巴胺的轉(zhuǎn)化，通過一次施藥恢復(fù)患者的運動功能并緩解癥狀，從而提供具有臨床意義的改善。

　　這項研究的最新結(jié)果表明，在一次性施用基因療法后，患者的多個運動功能測量都得到持續(xù)、劑量依賴和時間依賴的改善。這些測量包括患者報告的日志、帕金森病評分量表、生活質(zhì)量和在12個月時無麻煩性運動障礙的開啟期日志。結(jié)果還包括隊列1患者報告的從基線到3年的無麻煩性運動障礙開啟期持續(xù)2.1小時的改善，隊列2從基線到18個月的持續(xù)和有臨床意義的3.5小時改善，以及隊列3從基線到6個月的1.5小時改善，且從6個月持續(xù)到12個月。

　　“VY-AADC對患者的多項運動功能和生活質(zhì)量測量的持續(xù)改善和程度令我們感到滿意，這與VY-AADC的作用機制一致，表明患者在幾乎不服用左旋多巴的情況下有能力制造更多的多巴胺，并改善他們的運動功能，”Voyager Therapeutics首席醫(yī)學(xué)官Bernard Ravina博士說：“在我們的劑量范圍1b期臨床試驗中，我們系統(tǒng)地增加了VY-AADC的劑量，以�υ趩�動關(guān)鍵項目之前選擇最佳劑量。我們認為已經(jīng)通過隊列2的劑量實現(xiàn)了這一點，這些患者在18個月時的無運動障礙開啟期增加了5個小時，并且關(guān)閉期減少了60%以上。不出所料，隊列3的劑量導(dǎo)致更多的左旋多巴誘導(dǎo)的運動障礙，可以通過顯著減少患者的口服左旋多巴及相關(guān)藥物解決，但與隊列2相比，在12個月時運動功能的控制力下降。鑒于使用隊列2的劑量能改善運動功能且使口服左旋多巴的范圍更廣，我們很高興地將此視為我們在關(guān)鍵項目中可能使用的劑量，同時仍計劃在下一季度審查腦后給藥（隊列1-3為腦頂給藥）的1期臨床6個月結(jié)果。我們期待著與FDAC型會議中審查這些1b期研究的結(jié)果，并期待在2018年中期為關(guān)鍵2-3期項目中的首位患者提供治療。”

　　（來源：生物谷）

TAG：帕金森病