【摘要】 目的 評估氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑(FOLFOX)方案聯(lián)合貝伐單(Bevaeizumab)在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌(MCRC)治療中的療效和不良反應(yīng)。方法 回顧分析我院2004年5月到2007年6月間接受FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗一線解救方案的32例MCRC患者的療效和不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。Kaplan—Meier法計算生存曲線。結(jié)果 共有32例MCRC患者接受了FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗一線解救治療，其中21例中途停用奧沙利鉑。全組患者總體有效率為40%。生存分析估計中位TTP為9.8個月，中位OS為22．9個月。3級神經(jīng)病變．中性粒細(xì)胞減少癥和腹瀉的發(fā)生率分別為15.6% 、9.4% 、9.4% 。結(jié)論 使用FOLFOX聯(lián)合Bevacizumab一線解救治療MCRC患者有效，不良反應(yīng)可以耐受。

      結(jié)腸癌是常見的惡性腫瘤，每年全世界約40萬人死于結(jié)腸癌。手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的關(guān)鍵問題。化療是轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)或局部晚期結(jié)腸癌的主要治療手段。長期以來，結(jié)腸癌的化療以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)。近來，分子靶向治療與化療藥物聯(lián)合治療策略取得了令人鼓舞的結(jié)果。貝伐單抗(Bevaci．zumab)是針對血管內(nèi)皮生長因子的單克隆抗體，可抑制腫瘤血管形成。目前，美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)貝伐單抗與IFL或氟尿嘧啶/葉酸聯(lián)合作為轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線治療藥物。國內(nèi)外也已經(jīng)開展了少數(shù)研究。我科自2004年5月-2007年6月采用FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者32例。
1對象與方法

1.1 入選對象標(biāo)準(zhǔn)  32例均為經(jīng)病理學(xué)確診但未經(jīng)過治療的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者，年齡23～62歲，中位年齡54．1歲。其中5例既往曾使用過氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣的輔助化療，1例曾接受過輔助療。所有患者均接受了隨訪。全組患者ECOG評分為0～2級。如果以前接受過輔助治療，則輔助治療到確診轉(zhuǎn)移的時間間隔大于6個月；接受一線解救治療之前血常規(guī)、肝腎功能檢查基本正常。
1.2 治療方案  FOLFOX化療方案每2周1次，包括奧沙利鉑85 mg/m²靜脈滴注，亞葉酸鈣400mg/m² 靜脈滴注，一次劑量給予氟尿嘧啶400 mg/m² 并在46 h內(nèi)持續(xù)泵人氟尿嘧啶2400mg/m² 。在每次行FOLFOX化療之前，靜脈滴注貝伐單抗5 mg/kg。由于嚴(yán)重毒性反應(yīng)導(dǎo)致的減少劑量及治療終止由治療組統(tǒng)一決定執(zhí)行并記錄。
1.3 療效和毒性評估  按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)對每個患者進(jìn)行療效評價。記錄腫瘤到進(jìn)展時間(TTP)和總生存期(os)。根據(jù)CTCAE 3.0分級標(biāo)準(zhǔn)對每個患者進(jìn)行不良反應(yīng)評估。
1.4統(tǒng)計學(xué)處理  采用SPSS 11.0統(tǒng)計軟件包，使用Kaplan—Meier法計算生存率，估計中位1vrP和中位OS。

2 結(jié) 果

2.1治療效果  接受FOLFOX聯(lián)合貝伐單抗治療的32例中，有2l例(66%)患者由于出現(xiàn)了2～3級的神經(jīng)毒性反應(yīng)、超敏反應(yīng)、疲勞感等原因而停用奧沙利鉑。所有停用奧沙利鉑的患者均繼續(xù)接受了貝伐單抗和氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療。使用奧沙利鉑的中位周期數(shù)為12次(1～22次)。使用貝伐單抗和氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療的中位周期數(shù)為16次(4～63次)。
2．3 毒性反應(yīng)   血液毒性反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。可能是得益于我們在出現(xiàn)2級或2級以上級別的中性粒細(xì)胞減少癥的所有患者中預(yù)防性應(yīng)用G—CSF進(jìn)行支持治療，嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率僅為9．4%(3/32例)。只有1例(3.1%)患者出現(xiàn)了3級血小板減少癥。所有出現(xiàn)2級血小板減少癥的患者均減小了奧沙利鉑的用量。非血液系統(tǒng)毒性反應(yīng)最常見的是神經(jīng)病變(5/32例，15.6%)，腹瀉(3/32例，9.4%)，嘔吐(2/32例，6.3%)和手足綜合征(2/32例，6.3%)。

       3級高血壓是貝伐單抗最常見的毒性反應(yīng)，全組患者中有8例(25%)出現(xiàn)了3級高血壓，均為無癥狀性高血壓，并可用ACEI或ACEI加鈣通道阻滯藥控制。4例(12.5%)患者出現(xiàn)了靜脈血栓，其中3。例發(fā)展為深靜脈血栓，1例發(fā)展為肺栓塞。2例(6.3%)患者發(fā)生動脈血栓，其中1例發(fā)生心肌梗死，1例發(fā)生不穩(wěn)定性心絞痛。出現(xiàn)動脈血栓者此前均無血管病變史。
2.4有效率   按照RECIST標(biāo)準(zhǔn) 對仝組患者的療效進(jìn)行評價。CR(完全緩解)3例(9.44%)；PR(部分緩解)10例(31.3%)；總有效率(CR+PR)為40.7% 。SD患者17例(53.1%)，其中SD≥6個月患者2例(6.3%)，臨床獲益率(CR+PR +SD≥6個月)為47% 。PD(病變進(jìn)展)患者只有1例(3.1% )。
2.5 生存分析   使用Kaplan—Meier法計算生存率。32例中，中位腫瘤進(jìn)展的時間(TTP)為9.8個月(95%CI 8.3～13.5個月)。中位總生存期(OS)為22.9個月(95%CI 21.1～24.1個月)。在數(shù)據(jù)分析時，8例(25%)患者沒有出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展(中位隨訪時問為23個月)，其中5例(15.6%)患者仍接受化療。1、2、3年的生存率分別82.3%、46.8% 、32.8%。

3 討 論

      目前，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療取得了巨大的進(jìn)展，在氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用奧沙利鉑或依立替康作為化療藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌，患者的TTP和0S均有很大提高。研究表明，聯(lián)合應(yīng)用此兩類藥物可使中位生存期超過20個月。最近，聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗對結(jié)腸癌的治療產(chǎn)生積極的
結(jié)果。有研究表明，針對VEGF的抗體貝伐單抗使晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者的生存期平均延長5個月，其幾乎對各種晚期結(jié)腸癌患者都有益。大劑量氟尿嘧啶/亞葉酸、依立替康聯(lián)合應(yīng)用貝伐單抗比單獨應(yīng)用大劑量氟尿嘧啶/亞葉酸鈣加依立替康使患者生存期延長了4.7個月 。在轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療中，聯(lián)合應(yīng)用FOLFOX和貝伐單抗比單獨使用FOLFOX作為二線治療提高了患者的生存期和中位進(jìn)展期。其他的研究也支持氟尿嘧啶和貝伐單抗之間具有協(xié)同效應(yīng)，聯(lián)合應(yīng)用基于氟尿嘧啶的化療方案和貝伐單抗作為一線藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌也日益流行。Hochster等進(jìn)行的前瞻性研究表明：在71例中，聯(lián)合應(yīng)用FOLFOX和貝伐單抗，中位生存期為26個月。
      本研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑方案聯(lián)合貝伐單抗，總有效率為40.7%，中位TTP為9．8個月，中位總生存期為22.9個月。研究中出現(xiàn)的毒性反應(yīng)和貝伐單抗及FOLFOX的不良反應(yīng)一致。神經(jīng)病變的發(fā)生率(15.6%)也和Goldberg等研究結(jié)果(21%) 相似。然而，在嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率方面，本研究結(jié)果顯著低于其他研究，這可能和我們在出現(xiàn)2級或2級以上級別的中性粒細(xì)胞減少癥的所有患者中預(yù)防性應(yīng)用G—CSF進(jìn)行支持治療有關(guān)。

      晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的5年生存率低于10%。氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案治療的中位生存期大約12個月，最近化療方案的更新延長了患者的中位生存量改善時間延長。目前，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線治療方案為FOLFOX和FOLFIRI。新的分子靶向藥物聯(lián)合化療治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌是新的發(fā)展方向。本研究提示，聯(lián)合使用FOLFOX和貝伐單抗作為一線藥物治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌是一種有效的選擇。

作者簡介：李韌，女，1973年出生。碩士在讀，主治醫(yī)師。主要從事腫瘤臨床工作。

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