氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑聯合貝伐單抗治療轉移性結腸癌療效觀察

【摘要】 目的 評估氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑(FOLFOX)方案聯合貝伐單(Bevaeizumab)在轉移性結腸癌(MCRC)治療中的療效和不良反應。方法 回顧分析我院2004年5月到2007年6月間接受FOLFOX聯合貝伐單抗一線解救方案的32例MCRC患者的療效和不良反應數據。Kaplan—Meier法計算生存曲線。結果 共有32例MCRC患者接受了FOLFOX聯合貝伐單抗一線解救治療，其中21例中途停用奧沙利鉑。全組患者總體有效率為40%。生存分析估計中位TTP為9.8個月，中位OS為22．9個月。3級神經病變．中性粒細胞減少癥和腹瀉的發生率分別為15.6% 、9.4% 、9.4% 。結論 使用FOLFOX聯合Bevacizumab一線解救治療MCRC患者有效，不良反應可以耐受。

      結腸癌是常見的惡性腫瘤，每年全世界約40萬人死于結腸癌。手術后腫瘤復發轉移是影響預后的關鍵問題�；�療是轉移復發或局部晚期結腸癌的主要治療手段。長期以來，結腸癌的化療以氟尿嘧啶為基礎。近來，分子靶向治療與化療藥物聯合治療策略取得了令人鼓舞的結果。貝伐單抗(Bevaci．zumab)是針對血管內皮生長因子的單克隆抗體，可抑制腫瘤血管形成。目前，美國FDA已經批準貝伐單抗與IFL或氟尿嘧啶/葉酸聯合作為轉移性結腸癌的一線治療藥物。國內外也已經開展了少數研究。我科自2004年5月-2007年6月采用FOLFOX聯合貝伐單抗治療轉移性結腸癌患者32例。
1對象與方法

1.1 入選對象標準  32例均為經病理學確診但未經過治療的轉移性結腸癌患者，年齡23～62歲，中位年齡54．1歲。其中5例既往曾使用過氟尿嘧啶聯合亞葉酸鈣的輔助化療，1例曾接受過輔助療。所有患者均接受了隨訪。全組患者ECOG評分為0～2級。如果以前接受過輔助治療，則輔助治療到確診轉移的時間間隔大于6個月；接受一線解救治療之前血常規、肝腎功能檢查基本正常。
1.2 治療方案  FOLFOX化療方案每2周1次，包括奧沙利鉑85 mg/m²靜脈滴注，亞葉酸鈣400mg/m² 靜脈滴注，一次劑量給予氟尿嘧啶400 mg/m² 并在46 h內持續泵人氟尿嘧啶2400mg/m² 。在每次行FOLFOX化療之前，靜脈滴注貝伐單抗5 mg/kg。由于嚴重毒性反應導致的減少劑量及治療終止由治療組統一決定執行并記錄。
1.3 療效和毒性評估  按照RECIST標準對每個患者進行療效評價。記錄腫瘤到進展時間(TTP)和總生存期(os)。根據CTCAE 3.0分級標準對每個患者進行不良反應評估。
1.4統計學處理  采用SPSS 11.0統計軟件包，使用Kaplan—Meier法計算生存率，估計中位1vrP和中位OS。

2 結 果

2.1治療效果  接受FOLFOX聯合貝伐單抗治療的32例中，有2l例(66%)患者由于出現了2～3級的神經毒性反應、超敏反應、疲勞感等原因而停用奧沙利鉑。所有停用奧沙利鉑的患者均繼續接受了貝伐單抗和氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療。使用奧沙利鉑的中位周期數為12次(1～22次)。使用貝伐單抗和氟尿嘧啶/亞葉酸鈣治療的中位周期數為16次(4～63次)。
2．3 毒性反應   血液毒性反應包括中性粒細胞減少癥和血小板減少癥�？赡苁堑靡嬗谖覀冊诔霈F2級或2級以上級別的中性粒細胞減少癥的所有患者中預防性應用G—CSF進行支持治療，嚴重的中性粒細胞減少癥的發生率僅為9．4%(3/32例)。只有1例(3.1%)患者出現了3級血小板減少癥。所有出現2級血小板減少癥的患者均減小了奧沙利鉑的用量。非血液系統毒性反應最常見的是神經病變(5/32例，15.6%)，腹瀉(3/32例，9.4%)，嘔吐(2/32例，6.3%)和手足綜合征(2/32例，6.3%)。

       3級高血壓是貝伐單抗最常見的毒性反應，全組患者中有8例(25%)出現了3級高血壓，均為無癥狀性高血壓，并可用ACEI或ACEI加鈣通道阻滯藥控制。4例(12.5%)患者出現了靜脈血栓，其中3。例發展為深靜脈血栓，1例發展為肺栓塞。2例(6.3%)患者發生動脈血栓，其中1例發生心肌梗死，1例發生不穩定性心絞痛。出現動脈血栓者此前均無血管病變史。
2.4有效率   按照RECIST標準 對仝組患者的療效進行評價。CR(完全緩解)3例(9.44%)；PR(部分緩解)10例(31.3%)；總有效率(CR+PR)為40.7% 。SD患者17例(53.1%)，其中SD≥6個月患者2例(6.3%)，臨床獲益率(CR+PR +SD≥6個月)為47% 。PD(病變進展)患者只有1例(3.1% )。
2.5 生存分析   使用Kaplan—Meier法計算生存率。32例中，中位腫瘤進展的時間(TTP)為9.8個月(95%CI 8.3～13.5個月)。中位總生存期(OS)為22.9個月(95%CI 21.1～24.1個月)。在數據分析時，8例(25%)患者沒有出現腫瘤進展(中位隨訪時問為23個月)，其中5例(15.6%)患者仍接受化療。1、2、3年的生存率分別82.3%、46.8% 、32.8%。

3 討 論

      目前，轉移性結腸癌的治療取得了巨大的進展，在氟尿嘧啶和亞葉酸鈣的基礎上聯合應用奧沙利鉑或依立替康作為化療藥物治療轉移性結腸癌，患者的TTP和0S均有很大提高。研究表明，聯合應用此兩類藥物可使中位生存期超過20個月。最近，聯合應用貝伐單抗對結腸癌的治療產生積極的
結果。有研究表明，針對VEGF的抗體貝伐單抗使晚期或轉移性結腸癌患者的生存期平均延長5個月，其幾乎對各種晚期結腸癌患者都有益。大劑量氟尿嘧啶/亞葉酸、依立替康聯合應用貝伐單抗比單獨應用大劑量氟尿嘧啶/亞葉酸鈣加依立替康使患者生存期延長了4.7個月 。在轉移性結腸癌的治療中，聯合應用FOLFOX和貝伐單抗比單獨使用FOLFOX作為二線治療提高了患者的生存期和中位進展期。其他的研究也支持氟尿嘧啶和貝伐單抗之間具有協同效應，聯合應用基于氟尿嘧啶的化療方案和貝伐單抗作為一線藥物治療轉移性結腸癌也日益流行。Hochster等進行的前瞻性研究表明：在71例中，聯合應用FOLFOX和貝伐單抗，中位生存期為26個月。
      本研究發現，應用氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和奧沙利鉑方案聯合貝伐單抗，總有效率為40.7%，中位TTP為9．8個月，中位總生存期為22.9個月。研究中出現的毒性反應和貝伐單抗及FOLFOX的不良反應一致。神經病變的發生率(15.6%)也和Goldberg等研究結果(21%) 相似。然而，在嚴重的中性粒細胞減少癥的發生率方面，本研究結果顯著低于其他研究，這可能和我們在出現2級或2級以上級別的中性粒細胞減少癥的所有患者中預防性應用G—CSF進行支持治療有關。

      晚期轉移性結腸癌的5年生存率低于10%。氟尿嘧啶/亞葉酸鈣方案治療的中位生存期大約12個月，最近化療方案的更新延長了患者的中位生存量改善時間延長。目前，轉移性結腸癌的一線治療方案為FOLFOX和FOLFIRI。新的分子靶向藥物聯合化療治療轉移性結腸癌是新的發展方向。本研究提示，聯合使用FOLFOX和貝伐單抗作為一線藥物治療轉移性結腸癌是一種有效的選擇。

作者簡介：李韌，女，1973年出生。碩士在讀，主治醫師。主要從事腫瘤臨床工作。

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