2007中國肺癌臨床指南解讀：內(nèi)科視角

來源：藥師網(wǎng) 作者：百濟(jì)動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/8/8 11:38:00

陸舜　上海市胸科醫(yī)院

小細(xì)胞肺癌二線治療方案

　　單藥化療目前是二線標(biāo)準(zhǔn)方案，因?yàn)樵陔S機(jī)臨床試驗(yàn)中單藥化療和BSC相比可以延長生存，和聯(lián)合化療相比效果相當(dāng)。二線化療中，化療敏感的病人（定義為一線化療完成后至少60～90天以后復(fù)發(fā)的患者），單藥化療有20%～40%的有效率，然而那些化療耐藥復(fù)發(fā)的患者只有10%或更少的有效率。因此指南中增加了小細(xì)胞肺癌的二線治療方案。內(nèi)容如下：（1）3個月以內(nèi)復(fù)發(fā)，PS評分0～2：考慮改換化療方案，可選藥物有異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱；（2）3～6個月以內(nèi)復(fù)發(fā)：考慮改換化療方案，可選藥物有托泊替康、依立替康、環(huán)磷酰胺／阿霉素／長春新堿（CAV）、吉西他濱、紫杉類藥物、口服依托泊苷、長春瑞濱；（3）6個月以后復(fù)發(fā)：選用初始治療有效的方案；（4）對于一般狀態(tài)差的患者考慮減量及加強(qiáng)支持治療。

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）二線化療方案

兩項(xiàng)Ⅲ期臨床研究奠定了多西紫杉醇在NSCLC二線治療中的地位，表明多西紫杉醇優(yōu)于最佳支持治療，能改善患者生存期和生活質(zhì)量，培美曲塞與多西紫杉醇療效相近，但血液毒性較小。指南指出多西紫杉醇或培美曲塞單藥二線治療對體能狀態(tài)（PS）的要求應(yīng)為0～1。表1為指南推薦的二線化療方案。

表1 非小細(xì)胞肺癌的二線化療方案

化療方案	劑量（mg/m2）	用藥時間	時間及周期
多西紫杉醇	75	d1	q21×4
培美曲塞	500	d1	q21×4

NSCLC的靶向治療及靶向藥物　

吉非替尼和厄羅替尼已被推薦為非小細(xì)胞肺癌的二線或三線治療，二者均為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。國際上2個大規(guī)模多中心臨床研究表明和我國的臨床試驗(yàn)顯示，對化療失敗的NSCLC，口服吉非替尼或厄羅替尼，癥狀控制率和疾病控制率在35%～54%，中位生存期6～8個月。我國的經(jīng)驗(yàn)表明，吉非替尼對女性非吸煙的肺腺癌可能有特別的效果。目前用于肺癌的靶向藥物還有抗血管生成的貝伐單抗和重組人血管內(nèi)皮抑素（恩度）。

肺癌化療支持治療的更新

近期美國FDA提出警示，最近一些研究表明當(dāng)超劑量使用促紅細(xì)胞生成素時，會增加死亡、血栓、卒中及心臟病的危險(xiǎn)。另有研究表明，當(dāng)頭部及頸部癌癥患者使用大劑量促紅細(xì)胞生成素時，會加快腫瘤生長速度。在一些研究中，雖然患者按照推薦劑量使用促紅細(xì)胞生成素，但是研究者發(fā)現(xiàn)，如果是沒有接受化療的癌癥患者使用促紅細(xì)胞生成素，死亡率將會增加。據(jù)此指南中指出“促紅素治療肺癌化療引起的貧血，血紅蛋白的靶濃度不能超過12g／dl，且促紅素不能用于癌性貧血。”

輔助化療的更新

1.早期肺癌輔助化療的更新：對于完全性切除的Ⅰ期肺癌，特別是T1N0M0的ⅠA期患者，目前的最佳證據(jù)是不需要任何的輔助治療，特別是不需要輔助放療。但對ⅠB期的爭議較大，近期的三項(xiàng)隨機(jī)研究（JBR．10、ANITA、CALGB9633）比較了早期NSCLC患者給予輔助化療與觀察的療效。綜合三項(xiàng)隨機(jī)大樣本臨床研究的結(jié)果，指南認(rèn)為腫瘤直徑>4 cm的ⅠB期可考慮輔助化療。

2.全肺切除術(shù)后是否輔助化療：指南提出全肺切除特別是右全肺切除或術(shù)后康復(fù)緩慢，PS≥2或不適宜使用鉑類的患者，建議不行術(shù)后輔助化療。

局部晚期NSCLC化放療的更新

由于同期化放療這一治療模式尚有許多問題未能明確，如什么是化放同期治療的最好聯(lián)合方法、化放同期治療時的化療藥物和劑量選擇、化放同期治療時的放療程式（分割劑量和總劑量）、什么是最佳的放療技術(shù)、如何處理急性放射食管炎和貧血等等。同時，目前有關(guān)同期化放療的研究多以摘要發(fā)表且隨訪時間短，證據(jù)強(qiáng)度不夠。因而，“2005年中國肺癌高峰論壇”共識會認(rèn)為，我國目前對局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療的臨床實(shí)踐，仍應(yīng)以化放療序貫為主，但鼓勵進(jìn)行同步化放療的臨床研究。

同步化放療后的鞏固治療

SWOG9504研究評價了局部晚期（Ⅲb期）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者在放化療（順鉑／依托泊苷，PE）后接受多西紫杉醇的療效，無進(jìn)展中位生存期為16個月，中位生存期為26個月，5年生存率為29%。而先前的SWOG9019研究采用同樣的化放療方案治療Ⅲb期NSCLC患者，不同的是SWOG 9019研究采用PE方案，其5年生存率僅為15%。SWOG 9504研究的5年生存數(shù)據(jù)優(yōu)于SWOG 9019研究。據(jù)此，指南增加了不可切除之T4N0-1ⅢB期非小細(xì)胞肺癌化放療的推薦方案為足葉乙苷+順鉑方案聯(lián)合放射治療同步進(jìn)行后多西紫杉醇3周期鞏固化療。

孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移Ⅳ期肺癌的治療更新

有不少的臨床證據(jù)表明，有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的Ⅳ期肺癌存在一個孤立性轉(zhuǎn)移的亞型，鑒別出這一亞型的肺癌，在全身治療的基礎(chǔ)上進(jìn)行適當(dāng)?shù)木植刻幚恚山o這一亞型的肺癌患者帶來最好的臨床獲益。Mercier等2004年報(bào)道的一組23例腎上腺孤立性轉(zhuǎn)移病變的手術(shù)患者總的5年生存率23%，多變量分析發(fā)現(xiàn)無疾病生存時間>6個月是一個獨(dú)立的預(yù)后因子，5年生存率達(dá)38%，無疾病生存時間<6個月的患者中無1例生存超過2年。由于新增證據(jù)顯示聯(lián)合切除原發(fā)灶（Ⅰ、Ⅱ期）及腎上腺孤立的轉(zhuǎn)移癌對生存有好處，且腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)已成為泌尿外科的常規(guī)術(shù)式，其手術(shù)創(chuàng)傷小、住院時間短，因此，孤立腎上腺的局部治療以手術(shù)切除為主。

新增加的中國共識

（一）支氣管肺泡細(xì)胞癌之中國共識

共識一：根據(jù)臨床工作之需要，病理組織學(xué)應(yīng)將具有支氣管肺泡細(xì)胞癌特征的肺癌分為單純的支氣管肺泡細(xì)胞癌、支氣管肺泡細(xì)胞癌伴局部浸潤、具有支氣管肺泡細(xì)胞癌特征的腺癌三種類型（共識級別：2A級）。

共識二：影像學(xué)上，支氣管肺泡細(xì)胞癌可分為孤立型（單個周圍型結(jié)節(jié)）、多結(jié)節(jié)病灶型（3個以上病灶）、肺炎型三種類型（共識級別：2A級）。

共識三：從治療學(xué)的角度，多病灶型的支氣管肺泡細(xì)胞癌應(yīng)分為可切除和不可切除兩大類。如能做到完全性切除，同一肺葉或同一側(cè)肺的多病灶型支氣管肺泡細(xì)胞癌，也應(yīng)積極采取手術(shù)治療（共識級別：2A級）。

共識四：對完全性切除術(shù)后的單純支氣管肺泡細(xì)胞癌，不推薦輔助化療和輔助放射治療（共識級別：2A級）。

共識五：不宜手術(shù)的孤立型或局部復(fù)發(fā)的單病灶支氣管肺泡細(xì)胞癌，首選適形放射治療（共識級別：2B級）。

共識六：不能手術(shù)切除的晚期支氣管肺泡細(xì)胞癌，化療仍是值得考慮的一線治療方案（共識級別：2B級）。

共識七：對晚期的支氣管肺泡細(xì)胞癌，可采用EGFR TKI一線治療（共識級別：2B級）。

共識八：只有極少數(shù)的支氣管肺泡細(xì)胞癌能從肺移植中獲益（共識級別：3級）。

（二）非小細(xì)胞肺癌孤立性轉(zhuǎn)移處理共識

非小細(xì)胞肺癌孤立性轉(zhuǎn)移的概念：孤立性轉(zhuǎn)移指的是單一器官單一病灶的轉(zhuǎn)移。同期發(fā)生的兩個器官各自單一病灶的轉(zhuǎn)移不屬于孤立性轉(zhuǎn)移。非小細(xì)胞肺癌的孤立性轉(zhuǎn)移包括同期發(fā)生和異期發(fā)生兩種情況。一般認(rèn)為，3個月內(nèi)發(fā)生的孤立性轉(zhuǎn)移稱為同期孤立性轉(zhuǎn)移，超過3個月的稱為異期孤立性轉(zhuǎn)移。常見的孤立性轉(zhuǎn)移部位為腦、骨、腎上腺和肝。

共識一：原發(fā)性肺癌的孤立性轉(zhuǎn)移病灶，應(yīng)明確是真性孤立性轉(zhuǎn)移還是假性孤立性轉(zhuǎn)移——顱內(nèi)病變推薦增強(qiáng)磁共振顯像，顱外病變推薦PET或PET／CT顯像（共識級別：2A）。

共識二：對于同期發(fā)生的孤立性轉(zhuǎn)移：原發(fā)病變?yōu)門1-2N0且能完全性切除的非小細(xì)胞肺癌，其肺原發(fā)病變和可切除的孤立性轉(zhuǎn)移病變推薦手術(shù)治療+全身治療（化療或靶向治療）；原發(fā)病變?yōu)門1-3N1且能完全性切除的非小細(xì)胞肺癌，其肺原發(fā)病變和可切除的孤立性轉(zhuǎn)移病變推薦局部治療（手術(shù)或放療）+全身治療（化療或靶向治療）；原發(fā)病變?yōu)镹2的非小細(xì)胞肺癌伴可切除的孤立性轉(zhuǎn)移性，推薦化療為主的綜合治療；肺原發(fā)病變?nèi)缭u估為不完全性切除，即使孤立性轉(zhuǎn)移病變?yōu)榭汕谐矐?yīng)以全身治療為主（共識級別：2A）。

共識三：對于異期發(fā)生的孤立性轉(zhuǎn)移：原發(fā)性肺癌手術(shù)后異期發(fā)生的可切除孤立性轉(zhuǎn)移，如果無瘤間期>6個月，建議手術(shù)切除+全身治療；如果無瘤間期<6個月，建議適形放射治療+全身治療（共識級別：2B）。

共識四：孤立性腦轉(zhuǎn)移的處理：同期發(fā)生的有癥狀腦孤立性轉(zhuǎn)移，如PS狀態(tài)良好，建議的治療模式為：手術(shù)切除孤立的腦轉(zhuǎn)移病變+全腦放療→全身化療→手術(shù)切除原發(fā)性肺癌；同期發(fā)生的無癥狀腦孤立性轉(zhuǎn)移，如PS狀態(tài)良好，建議的治療模式為：全身化療3～4周期→手術(shù)切除孤立的腦轉(zhuǎn)移病變+全腦放療或腦轉(zhuǎn)移病變的適形放療→手術(shù)切除原發(fā)性肺癌（共識級別：2A）。

共識五：孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移的處理：PS狀態(tài)良好，同時肺的原發(fā)病變能完全切除的孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移，推薦手術(shù)切除或適形放療+系統(tǒng)性全身化療（共識級別：2B）。

共識六：其他部位孤立性轉(zhuǎn)移的處理：PS狀態(tài)良好，同時肺的原發(fā)病變能完全切除的其他的孤立性顱外轉(zhuǎn)移，建議手術(shù)切除或適形放療+系統(tǒng)性全身化療（共識級別：2B）。

共識七：孤立性骨轉(zhuǎn)移的處理：PS狀態(tài)良好、承重骨的局限性轉(zhuǎn)移性骨轉(zhuǎn)移伴功能障礙和疼痛，推薦手術(shù)治療+放射治療，繼以全身治療（共識級別：2B）

其他內(nèi)容的更新

1. 新增可切除的N2局部晚期NSCLC進(jìn)行新輔助化療的證據(jù)，引用了2006年Burddet對12個臨床研究的meta分析，顯示術(shù)前化療可使5年生存率從14%提高到20%。

2. 兩項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)探討了誘導(dǎo)化療和誘導(dǎo)化放療之后手術(shù)或放療的選擇問題，結(jié)果顯示，全肺切除是一個危險(xiǎn)的預(yù)后因子，全肺切除者的預(yù)后比放療差，但肺葉切除的預(yù)后則好于放射治療。

3. 指南中刪除了MVP方案，在局部晚期NSCLC可供選擇的第二代含鉑化療方案中MVP方案改為VP方案。

4. 全身骨轉(zhuǎn)移的治療中增加了磷酸鹽藥物治療。

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