噻唑烷二酮類藥物的問世是糖尿病口服藥物治療領(lǐng)域的重大突破。這類藥物直接從減輕胰島素抵抗的方面來干預(yù)糖尿病病程，達(dá)到降糖與改善糖尿病血管并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的治療目的，給眾多糖尿病患者來了希望。
    作為第一個(gè)噻唑烷二酮類藥物，曲格列酮上市后三年，就因?yàn)閲?yán)重的肝臟毒性被ＦＤＡ禁用，退出了市場，由此在臨床應(yīng)用中，該類藥物的安全性受到了與療效同樣的重視。在早期采用曲格列酮的臨床研究顯示，該種藥物可預(yù)防糖尿病的發(fā)生，顯著降低大血管病變的危險(xiǎn)因子和減少大血管病變的進(jìn)展，提示該類藥物在糖尿病治療中的巨大潛力。遺憾的是，不少人因?yàn)樗幬锊涣挤磻?yīng)而停用曲格列酮。
    值得慶幸的是，以馬來酸羅格列酮（文迪雅）為代表的新一代噻唑烷二酮類藥物，經(jīng)過大規(guī)模嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證與多年的上市后安全性監(jiān)測，顯示出其治療糖尿病的良好療效和安全性，成為噻唑烷二酮類藥物的代表。本文就羅格列酮在全球應(yīng)用的安全性研究與驗(yàn)證，以及國際重要藥品審批部門和糖尿病學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)對(duì)其安全性的評(píng)價(jià)與共識(shí)，在此予以綜述。
不良反應(yīng)的監(jiān)控與處理共識(shí)
１． 肝臟毒性：ＦＤＡ不再要求羅格列酮在治療第一年每２個(gè)月檢查一次肝酶
    上市之初，糖尿病醫(yī)生對(duì)羅格列酮最關(guān)注的就是肝臟反應(yīng)，因?yàn)閷?dǎo)致曲格列酮退出市場的主要原因正是肝臟毒性。有研究顯示，曲格列酮分子結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)類似維生素Ｅ的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)經(jīng)過體內(nèi)代謝后的代謝產(chǎn)物可對(duì)肝臟產(chǎn)生一定的毒副作用。但這并不意味著肝損是噻唑烷二酮類藥物的共同特征。因羅格列酮的分子結(jié)構(gòu)中并不含有類似結(jié)構(gòu)，因此不會(huì)產(chǎn)生特別的肝臟毒性反應(yīng)。這一點(diǎn)無論是在中國還是在全球其他國家，都已經(jīng)得到了大量臨床試驗(yàn)的證實(shí)。在全球雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，羅格列酮組（５０００多例）、安慰劑組（５００多例）以及雙胍類、磺脲類組的肝臟轉(zhuǎn)氨酶變化程度均類似，羅格列酮組的肝臟損害發(fā)生率并不超過其他各組１。因此ＦＤＡ已經(jīng)將說明書中“服用馬來酸羅格列酮第一年每２個(gè)月查一次肝酶”的要求去掉了２。眾所周知，我國是個(gè)肝炎大國，對(duì)藥物的肝臟反應(yīng)要求尤其嚴(yán)格。在我國人群（包括乙型肝炎和丙型肝炎患者）中進(jìn)行的Ｉ～ＩＶ期臨床研究結(jié)果表明，羅格列酮沒有明顯的肝臟毒性作用３，無與用藥相關(guān)的轉(zhuǎn)氨酶升高３倍以上的病例出現(xiàn)，并且轉(zhuǎn)氨酶升高的比例在乙型肝炎表面抗原陽性和陰性的患者之間沒有顯著差異，提示對(duì)肝臟已經(jīng)受到病毒感染的患者而言，服用羅格列酮并不會(huì)增加肝臟損害。根據(jù)藥物不良反應(yīng)的檢測數(shù)據(jù)，羅格列酮在中國市場上市４年以來，無１例嚴(yán)重肝臟毒性反應(yīng)的報(bào)告。此外，羅格列酮還可以減輕肝臟脂肪沉積，降低非酒精性肝炎的組織標(biāo)志物４。但需要指出的是，對(duì)活動(dòng)性肝病或是轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常上限２．５倍的患者并不推薦使用。
２． 體重增加：與胰島素敏感性增加相關(guān)，內(nèi)臟脂肪比例降低
    單用羅格列酮可以出現(xiàn)體重的輕微增加，其與磺脲類合用時(shí)體重增加較明顯，但這種體重增加是有一定限度的，到平臺(tái)期后可保持穩(wěn)定，并且呈劑量依賴性５。引起體重增加的原因可能是隨著血糖控制的改善，尿糖減少和熱量儲(chǔ)留。這種體重的增長往往還伴隨脂肪分布的改變，即與胰島素抵抗密切相關(guān)的內(nèi)臟脂肪減少而皮下脂肪增加，也就是內(nèi)臟／皮下脂肪的比例降低６。因此，體重增加是胰島素敏感性增加的結(jié)果。此外，體液潴留也是造成體重增加的另一個(gè)原因。
３． 水腫：專家共識(shí)已有明確評(píng)價(jià)與對(duì)策
    臨床研究結(jié)果顯示，噻唑烷二酮類藥物單用時(shí)水腫的發(fā)生率為３％～５％，與胰島素合用時(shí)更明顯。水腫是噻唑烷二酮類藥物的共性，呈劑量相關(guān)性。水腫與多種因素有關(guān)：腎臟排鈉減少和水鈉潴留增多導(dǎo)致血漿容量增加；與胰島素合用可產(chǎn)生協(xié)同作用，動(dòng)脈血管擴(kuò)張導(dǎo)致鈉的重吸收和細(xì)胞外液的增加；血管通透性內(nèi)皮生長因子生成增加導(dǎo)致血管通透性增高。出現(xiàn)水腫后可采取限制鈉鹽攝入以及使用利尿劑等措施。
    曾有人表示擔(dān)心，水腫是充血性心衰的癥狀之一，那么噻唑烷二酮類藥物是否會(huì)導(dǎo)致充血性心衰的發(fā)生，尤其是眾多糖尿病患者又同時(shí)合并心臟病？針對(duì)這一問題，美國心臟病學(xué)會(huì)（ＡＣＣ）和美國糖尿病學(xué)會(huì)（ＡＤＡ）在２００３年發(fā)表的專家共識(shí)７中指出：①臨床上噻唑烷二酮類藥物單用或與磺脲類、二甲雙胍合用，充血性心衰的發(fā)生率很低，與安慰劑接近（＜１％）；②噻唑烷二酮類藥物與胰島素合用時(shí)，充血性心衰發(fā)生率升高到１％～３％；③噻唑烷二酮類藥物對(duì)血糖控制的改善有肯定作用，對(duì)某些心血管疾病的危險(xiǎn)因素（血脂、血壓、炎癥標(biāo)志物、內(nèi)皮功能、纖溶狀態(tài)等）有潛在的益處８。在我國的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，羅格列酮治療５２周，經(jīng)心臟彩超檢查顯示，心功能與基礎(chǔ)值相比無顯著差異。新近完成的一項(xiàng)雙盲研究結(jié)果顯示，２型糖尿病合并充血性心衰（ＮＹＨＡ分類Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)）的患者接受為期５２周的羅格列酮治療后，心血管系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能沒有明顯改變９。但在臨床應(yīng)用中我們?nèi)詰?yīng)注意：①對(duì)ＮＹＨＡ分類Ⅰ級(jí)或Ⅱ級(jí)的患者，可從小劑量開始，逐漸增加劑量；對(duì)ＮＹＨＡ分類Ⅲ級(jí)或Ⅳ級(jí)的患者，不推薦使用。②如使用過程中患者體重增加４公斤以上，應(yīng)考慮減量。③老年患者合并高血壓者應(yīng)慎用。
４． 低血糖和胃腸道不良反應(yīng)：具有顯著優(yōu)勢(shì)
    羅格列酮單用時(shí)低血糖和胃腸道不良反應(yīng)少見。在一項(xiàng)涉及４０００例患者的雙盲臨床試驗(yàn)中，低血糖和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率分別是０．６％和２．３％，遠(yuǎn)低于磺脲類（低血糖發(fā)生率為５．９％）和二甲雙胍（胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為１５．６％）。此外，羅格列酮與磺脲類或二甲雙胍聯(lián)用時(shí)，在增加患者達(dá)標(biāo)率的同時(shí)，可相應(yīng)減少磺脲類或二甲雙胍的劑量；與磺脲類或二甲雙胍單用至最大劑量相比，其不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。
在特殊人群中的應(yīng)用
    目前全球糖尿病患者已逾１．２億，中國有近４０００萬，并且呈快速增長的態(tài)勢(shì)。隨著人口老齡化及糖尿病患者壽命的延長，中老年、合并心臟疾病、合并腎功能不全的糖尿病患者數(shù)也在不斷增長，這些特殊人群的用藥安全性問題日益引起人們的關(guān)注。
    老年糖尿病患者由于神經(jīng)調(diào)節(jié)能力下降，糖原儲(chǔ)備減少，容易出現(xiàn)低血糖現(xiàn)象。和其他口服抗高血糖藥物相比，磺脲類由于低血糖反應(yīng)明顯，在高齡患者中使用的安全性值得關(guān)注。研究結(jié)果表明，羅格列酮的藥代動(dòng)力學(xué)不受年齡的影響，對(duì)于老年患者是安全可靠的，不需要調(diào)整藥物劑量１０。
    ２型糖尿病患者隨著病程的發(fā)展，其中一部分患者出現(xiàn)腎臟并發(fā)癥，而另一些患者則可能同時(shí)合并其他腎臟疾病。對(duì)于腎功能輕到中度受損的２型糖尿病患者，臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)羅格列酮是安全可靠的，不會(huì)加重腎臟病變的發(fā)展，不需調(diào)整藥物劑量１１。
    ２型糖尿病患者由于存在胰島素抵抗，多數(shù)合并肥胖，在新版《亞太地區(qū)２型糖尿病實(shí)用目標(biāo)與治療指南》和《中國糖尿病防治指南》中，噻唑烷二酮類藥物已被列入治療肥胖的２型糖尿病患者的一線用藥。對(duì)于非肥胖的糖尿病患者來說，如果伴隨有高血壓、血脂紊亂等以胰島素抵抗為共同病理基礎(chǔ)的心血管危險(xiǎn)因素，噻唑烷二酮類藥物也被推薦作為一線用藥。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，羅格列酮對(duì)于肥胖和非肥胖的糖尿病患者同樣安全有效１２。
藥物間相互作用
    ２型糖尿病患者隨病程發(fā)展常需要聯(lián)用多種抗高血糖藥物，同時(shí)患者通常合并多種疾病，如高血壓、血脂紊亂等，需要服用多種藥物，因此必須重視藥物間的相互作用。藥代動(dòng)力學(xué)方面，羅格列酮主要通過細(xì)胞色素Ｐ４５０酶系統(tǒng)的ＣＹＰ２Ｃ８途徑代謝，少數(shù)通過ＣＹＰ２Ｃ９途徑代謝１３。ＣＹＰ２Ｃ８途徑是一條比較特殊的代謝通路，僅有極少數(shù)藥物通過此途徑代謝。而我們所熟悉的大多數(shù)抗高血糖藥物，如磺脲類、二甲雙胍、阿卡波糖，以及常用的尼非地平、地高辛、華法林、雷尼替丁等都是通過細(xì)胞色素ＣＹＰ３Ａ４途徑代謝的。因此，羅格列酮的代謝并不影響其他藥物，也很少受其他藥物的影響，藥物之間的相互作用罕見。

 總 結(jié)

     藥物是把雙刃劍，任何發(fā)揮有效治療作用的藥物在發(fā)揮治療效果的同時(shí)，都不可避免地會(huì)帶來一些不良反應(yīng)和安全性問題。因此，任何藥物都有適應(yīng)證和禁忌證。在藥物上市前的臨床試驗(yàn)中，一些存在明顯安全問題的藥物會(huì)被中途撤出。但因?yàn)閰⒓优R床試驗(yàn)的受試者是經(jīng)過嚴(yán)格篩選的特殊人群，藥物罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)不容易被發(fā)現(xiàn)，即使通過了各期臨床試驗(yàn)而最終上市的藥物，也難免在上市后的大規(guī)模臨床應(yīng)用中遇到對(duì)藥物毒副作用超敏感的罕見個(gè)體，從而導(dǎo)致嚴(yán)重藥物不良事件的發(fā)生。這些嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，可能是由于個(gè)別人有獨(dú)特的遺傳背景所致，也可能是因?yàn)樗幬镏�間的相互作用所致。歷史上這樣的例子不勝枚舉，一些具有良好治療作用的藥物也不得不因此而被停用。因此，國內(nèi)外均建立了相應(yīng)的藥物不良反應(yīng)檢測機(jī)制來檢測新、老藥物在大規(guī)模使用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。馬來酸羅格列酮已經(jīng)上市６年多，截至２００４年７月，已有５００萬患者－年的使用量。上市后的藥物檢測已經(jīng)證明該藥在適應(yīng)證人群中是一種具有良好治療效果且安全性高的藥物。但臨床醫(yī)生仍應(yīng)嚴(yán)格掌握該藥的適應(yīng)證和禁忌證，發(fā)揮該藥在治療糖尿病方面的優(yōu)勢(shì)，在改善糖尿病患者臨床預(yù)后的同時(shí)，盡量避免可能的藥物不良反應(yīng)帶給患者不必要的損害。