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志存高遠(yuǎn) 奪銀摘金-派羅欣全國乙肝視頻會(huì)議報(bào)道
- 來源： 中國醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽： 發(fā)布時(shí)間：2008-3-27 9:26:00
2008年3月9日,聚乙二醇化干擾素α-2a(派羅欣)乙肝全國視頻會(huì)議在北京、天津、西安、上海、南京、武漢、濟(jì)南、杭州、廣州、深圳、重慶等11個(gè)城市同時(shí)召開。會(huì)議由莊輝院士和賈繼東教授主持,全球知名的肝病專家——德國Hannover醫(yī)學(xué)院的Michael P. Manns教授和美國加利福尼亞大學(xué)的Marion Peters教授分別做了精彩的學(xué)術(shù)演講,竇曉光教授擔(dān)任全程翻譯,以下摘取主要內(nèi)容與大家分享。
HBsAg作為臨床標(biāo)記的重要性
德國Hannover 醫(yī)學(xué)院 Michael P. Manns
乙肝病毒急性感染的轉(zhuǎn)歸與免疫密切相關(guān)
HBsAg作為臨床標(biāo)記的重要性
德國Hannover 醫(yī)學(xué)院 Michael P. Manns
乙肝病毒急性感染的轉(zhuǎn)歸與免疫密切相關(guān)
乙肝病毒急性感染后大致可出現(xiàn)3種情況:約1%的感染者會(huì)出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎。成人感染急性乙肝后約有90%~95%會(huì)痊愈。約5%~10%的成人和90%的兒童會(huì)發(fā)展為慢性乙型肝炎(CHB),而無論病情輕重,這部分患者中都有一部分可能會(huì)進(jìn)展至肝硬化甚至肝癌。
在乙肝病毒急性感染的轉(zhuǎn)歸中,免疫應(yīng)答起決定作用,出現(xiàn)暴發(fā)性肝炎是因?yàn)榘l(fā)生了不可控制的強(qiáng)烈免疫應(yīng)答,乙肝痊愈是因?yàn)楫a(chǎn)生了成功的免疫應(yīng)答,而CHB的形成是因?yàn)槊庖邞?yīng)答太弱不足以徹底清除病毒。
HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換是可達(dá)到的最接近治愈的狀態(tài)
HBsAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換是可達(dá)到的最接近治愈的狀態(tài)。雖然HBV與整合入宿主的基因組DNA提示HBV復(fù)活的可能性仍然存在,但免疫控制可長期抑制病毒,這可由HBsAg清除來達(dá)到。
12年前Rehermann 證明了免疫控制的重要性,伴隨乙肝患者的恢復(fù),乙肝病毒能使細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)產(chǎn)生持續(xù)應(yīng)答達(dá)數(shù)十年之久,并形成一個(gè)控制病毒的負(fù)反饋環(huán)。
Michael Manns教授同時(shí)指出,HBsAg的清除要在發(fā)生肝硬化之前,才可以預(yù)防肝癌的發(fā)生。對(duì)于HBsAg清除后仍發(fā)生肝癌的少數(shù)患者,肝癌的發(fā)生主要是由于肝硬化,因?yàn)楦斡不旧砭褪歉伟┑奈ｋU(xiǎn)因素。
干擾素治療CHB,HBsAg清除率可依隨訪時(shí)間延長顯著增高
法國的一項(xiàng)回顧性研究評(píng)價(jià)了在1987~2000年間HBeAg陽性CHB患者使用干擾素持續(xù)治療的情況,隨訪至15年,產(chǎn)生病毒學(xué)應(yīng)答者HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)80%(圖1)。另一項(xiàng)研究對(duì)比了派羅欣與拉米夫定治療HBeAg陰性CHB患者后1、2、3年的HBsAg清除情況,發(fā)現(xiàn)派羅欣治療后1、2、3年HBsAg清除率分別為3%、6%和8%,而拉米夫定始終為0%。
與核苷類似物治療和自發(fā)血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者相比,干擾素可提高HBsAg的清除率
比較干擾素和拉米夫定治療的HBsAg動(dòng)力學(xué)研究表明,干擾素治療組較拉米夫定組HBsAg的定量下降更顯著(P<0.05),據(jù)此推算,干擾素治療至HBsAg檢測(cè)不到的中位時(shí)間需要5.4年,拉米夫定則需要10.6年。
另一項(xiàng)比較非活動(dòng)性HBV攜帶者和干擾素治療患者的血清HBsAg下降的動(dòng)力學(xué)研究顯示,在HBsAg清除前2年,干擾素治療患者HBsAg下降較非活動(dòng)性攜帶者更迅速(P<0.05)。
HBsAg定量可預(yù)測(cè)聚乙二醇化干擾素α-2a的HBsAg應(yīng)答
在采用聚乙二醇化干擾素α-2a治療的HBeAg陰性CHB患者的回顧性研究中分析了HBV DNA水平、HBsAg定量下降和HBsAg清除的關(guān)系。
HBsAg定量是較HBV DNA水平更好的預(yù)測(cè)指標(biāo),因?yàn)橹委熃Y(jié)束后對(duì)HBV DNA 水平<400 copies/ml的患者隨訪3年9%發(fā)生HBsAg清除,HBV DNA>400 copies/ml的患者清除率為3%,兩者沒有顯著差異。而HBsAg水平低(<10 IU/ml)的患者則有52%發(fā)生HBsAg清除,顯著高于HBsAg水平高(>10 IU/ml)者(2%)。
圖1干擾素治療HBeAg陽性獲得得應(yīng)答患者的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率
從認(rèn)識(shí)免疫控制到選擇最佳治療策略
美國加利福尼亞大學(xué) Marion Peters
成功的CHB治療需要免疫應(yīng)答水平的提高
HBV感染的結(jié)果取決于免疫應(yīng)答強(qiáng)度,宿主免疫應(yīng)答和病毒復(fù)制狀態(tài)之間存在非常復(fù)雜的相互作用。CHB自然史可分為4期:免疫耐受期、免疫清除期、免疫控制期和免疫逃逸期。成功的CHB治療需要抗病毒治療阻止HBV復(fù)制和提高宿主免疫應(yīng)答,清除感染細(xì)胞。
認(rèn)識(shí)干擾素的治療價(jià)值
干擾素具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的雙重機(jī)制,可上調(diào)Ⅰ型主要組織相容性復(fù)合體(MHC-1)、Fc受體,使CTL細(xì)胞分化和提高宿主免疫應(yīng)答,清除HBV感染的細(xì)胞。干擾素治療的目的是減少病毒復(fù)制,使宿主通過持久的免疫來控制病毒感染。
干擾素已在以下方面顯示長期益處:降低肝硬化和肝細(xì)胞癌的發(fā)生,提高生存率及HBeAg和HBsAg 清除率。
Marion Peters教授特別提出Lin等在Journal of Hepatology上發(fā)表的一項(xiàng)干擾素α治療亞洲HBeAg陽性CHB患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。隨訪11年后發(fā)現(xiàn),干擾素治療能降低肝硬化、肝細(xì)胞癌的累計(jì)發(fā)生率,明顯提高生存率。即使干擾素治療后沒有取得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,也較不治療組降低了肝硬化的發(fā)生率,這可能是免疫調(diào)控的結(jié)果。
認(rèn)識(shí)兩種治療應(yīng)答和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的價(jià)值
目前通過有效的治療方案,即以干擾素或核苷類藥物(NA)為基礎(chǔ)的治療,可分別達(dá)到兩種不同的治療目標(biāo):停藥后持久應(yīng)答(sustained reponse)和維持應(yīng)答(maintained response)。兩種治療方案均可降低血清HBV DNA水平以及使ALT正常,不同之處在于前者不需要持續(xù)使用抗病毒藥物也能達(dá)到持久的免疫控制,后者需要持續(xù)使用抗病毒藥物來控制病毒的復(fù)制。
NA抗病毒治療的主要目的是將HBV DNA水平抑制在發(fā)病水平以下。非頭對(duì)頭研究顯示,NA治療HBeAg陽性CHB患者1年后HBV DNA低于檢測(cè)水平的患者比例高于干擾素治療,而HBeAg陽性CHB患者治療1年后的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率卻低于干擾素。
NA治療停藥后難以獲得持久應(yīng)答,因此通常需要長期治療,而長期治療后將導(dǎo)致病毒變異和耐藥風(fēng)險(xiǎn)增高,并且多藥交叉耐藥也是NA今后面臨的重要問題,同時(shí)長期治療帶來了昂貴的經(jīng)濟(jì)支出,相比,派羅欣價(jià)格雖高,但有限療程的治療后可望獲得長期的免疫控制。
HBeAg定量預(yù)測(cè)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換更有價(jià)值
一項(xiàng)2008年發(fā)表在Hepatology上的研究顯示,派羅欣治療24周時(shí)的HBeAg定量水平較HBV DNA水平更有預(yù)測(cè)價(jià)值,這為臨床上判斷干擾素治療乙肝的療效又提供了一項(xiàng)工具。Marion Peters教授指出,由于全定量HBeAg的使用受限,采用當(dāng)?shù)蒯t(yī)院的檢測(cè)方法,根據(jù)結(jié)果的變化趨勢(shì)也可以判斷療效。
乙肝治療的前景
治療所追求的目標(biāo)隨時(shí)間推移一步步提高,最早的目標(biāo)是HBV DNA水平的抑制,之后是HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換,目前最高目標(biāo)是HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。需要考慮尋求新的藥物或治療措施來進(jìn)一步提高HBsAg清除率,同時(shí)也相信隨著時(shí)間延長,HBsAg清除率會(huì)逐漸增高。
■總結(jié)
莊輝院士對(duì)視頻會(huì)議總結(jié)如下:
1. CHB是可能被治愈的,HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換是目前可以達(dá)到的最接近治愈的治療目標(biāo)。
2. “Sustained response”與“Maintained response”截然不同,前者為停藥后持久應(yīng)答,即停藥后仍持續(xù)存在應(yīng)答,后者為維持應(yīng)答,即治療存在時(shí)的應(yīng)答。
3. CHB乙肝治療關(guān)鍵是達(dá)到免疫控制而不是病毒清除,體內(nèi)存在少量的病毒可以刺激CTL細(xì)胞維持持久的免疫應(yīng)答。
4. 要充分平衡治療費(fèi)用與臨床收益之間的關(guān)系,如聚乙二醇化干擾素價(jià)格雖高,但治療48周即可能誘導(dǎo)持續(xù)的應(yīng)答,而NA則需要長期維持治療。
5. 有必要對(duì)HBeAg和(或)HBsAg進(jìn)行定量監(jiān)測(cè),同時(shí)發(fā)展我國的定量檢測(cè)試劑
TAG：派羅欣 HBsAg 持久應(yīng)答
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