摘　要：新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)是麥考酚酸(mycophenolic acid, MPA)的2-乙基酯類衍生物，在體內(nèi)脫酯化后形成具有免疫抑制活性的代謝產(chǎn)物MPA，后者通過(guò)抑制鳥嘌呤的合成，選擇性阻斷T和B淋巴細(xì)胞的增殖，對(duì)移植排異和自身免疫性疾病均有顯著療效。臨床上已應(yīng)用于器官移植和自身免疫性疾病，且副作用少，顯示了良好的應(yīng)用前景。本文對(duì)其作用機(jī)制、藥物動(dòng)力學(xué)及臨床應(yīng)用等方面進(jìn)行了綜述。

 

　　盡管器官移植已經(jīng)取得了較大的進(jìn)步，移植排異反應(yīng)仍然是一個(gè)主要問(wèn)題；臨床上許多自身免疫性疾病的治療，也主要有賴于免疫抑制劑的使用。但目前使用的免疫抑制劑仍沒(méi)有達(dá)到高效和安全的要求。新型免疫抑制劑麥考酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)以其獨(dú)特的免疫抑制作用和安全性而倍受關(guān)注，目前已應(yīng)用于心、腎移植排異［1］和免疫性疾病如狼瘡性腎炎［2］、血管炎［3］等的治療，本文就該藥的研究現(xiàn)狀介紹如下。

　　作用機(jī)制　MMF口服后在體內(nèi)迅速水解為具有免疫抑制作用的活性代謝產(chǎn)物麥考酚酸(mycophenolic acid, MPA), 后者可逆性地抑制鳥嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑(de nuvo pathway)中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸經(jīng)典合成途徑（de nuvo pathway）中的一種限速酶即次黃嘌呤核苷酸脫氫酶(IMPDH)，對(duì)鳥嘌呤核苷酸合成的另外一條途徑即補(bǔ)救途徑(salvage pathway)無(wú)影響［4］。IMPDH受抑制后導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸的減少，進(jìn)而阻斷DNA和RNA的合成。淋巴細(xì)胞主要依賴經(jīng)典途徑合成嘌呤核苷酸，而中性粒細(xì)胞卻同時(shí)可通過(guò)經(jīng)典和補(bǔ)救途徑合成，故MPA對(duì)淋巴細(xì)胞更具有特異性，即MPA可選擇性作用于增殖性T和B淋巴細(xì)胞。MPA對(duì)激活的淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的IMPDH同形物的抑制作用幾乎是其他細(xì)胞產(chǎn)生的同形物的5倍［5］。在兔和狗模型中，全血IMPDH活性與MPA濃度呈負(fù)相關(guān)，給予單劑量MPA后，IMPDH活性受抑制的時(shí)間比MPA持續(xù)在血中可測(cè)出的時(shí)間要長(zhǎng)得多［6，7］。在鼠實(shí)驗(yàn)中，給單劑量MPA可抑制三磷酸鳥苷(GTP)合成達(dá)24 h［8］。

　　但MPA除作用于IMPDH外，可能還存在其他機(jī)制。如MPA對(duì)培養(yǎng)的人動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增生有抑制作用，有利于改善與慢性排異有關(guān)的移植物動(dòng)脈硬化。另外，實(shí)驗(yàn)研究顯示，在有絲分裂激活的細(xì)胞，MPA使白介素-3(IL-3)的產(chǎn)生受到抑制。在超抗原激活的外周血單核細(xì)胞中，MPA可抑制多種細(xì)胞因子［9］，而后者在免疫反應(yīng)中起重要作用。MPA還可抑制白細(xì)胞內(nèi)糖蛋白的合成，如果粘附分子發(fā)生改變，后者可能在這些細(xì)胞的免疫應(yīng)答中起重要作用。
　　盡管MPA有多種作用，目前認(rèn)為MPA作用于IMPDH，導(dǎo)致鳥嘌呤核苷酸減少是最主要的。
　　藥物動(dòng)力學(xué)　MMF是MPA的2-乙基酯類衍生物，口服后迅速被腸道吸收，經(jīng)腸壁、肝臟及其他組織脫酯化，迅速轉(zhuǎn)化為有活性作用的MPA。正常人口服MMF后，其血濃度不能被測(cè)出；靜脈注射MMF后，測(cè)定其T(1)/(2)少于2 min［10］。從原藥裂解出來(lái)后，MPA先快速降解后較慢被清除。靜注或口服8～12 h后，MPA濃度有輕度回升，此現(xiàn)象與腸肝循環(huán)有關(guān)［10］。Sugioka等［11］的實(shí)驗(yàn)研究顯示：MMF在人工消化液中是穩(wěn)定的。在小白鼠的組織液和血漿中，MMF迅速水解成MPA。在不同器官組織中MMF轉(zhuǎn)變成MPA的速率依次是肝臟＞腎臟＞血漿＞小腸上皮細(xì)胞。靜注MMF16.7 mg.kg-1后，其最終(轉(zhuǎn)變?yōu)镸PA后)T(1)/(2)為(4.7±0.3) h, AUC為 (48 ± 6) μg.h.mL-1， 而十二指腸灌注 MMF 16.7 mg.kg-1后，T(1)/(2)為(3.9±1.0) h, AUC為(38±8) μg.h.mL-1。MPA在肝 臟轉(zhuǎn)變成無(wú)活性的麥考酚酸葡糖苷酸(MPAG)，再由腎臟排泄［4］。口服或靜注MMF1 h后，MPAG的濃度已高于MPA［10］。對(duì)腎移植后急性排異病人使用MMF(3 g.d-1)后的藥物動(dòng)力學(xué)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)MPAG有蓄積，而MPA則無(wú)。隨著腎功能的恢復(fù)，MPA濃度也逐漸下降。MPAG并能部分被血液透析清除。

　　MMF進(jìn)入人體后，生物利用度達(dá)94%［4］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，經(jīng)十二指腸給藥MMF的生物利用度為MPA的1.5倍［11］。在腎移植病人以AUC表示，MPA的生物利用度在移植后d20是d 1的2倍［12］，最高濃度也更高，而在心臟移植病人，差別并不顯著［4］。在腎移植病人為何生物利用度提高仍不清楚，可能尿毒癥病人吸收較慢，或者移植后抗酸劑治療改變了它的生物利用度。MPA的分布容積大約是4 l.kg-1。
　　藥物相互作用　已被證實(shí)的與MMF有相互作用的藥物包括：抗酸劑(氫氧化鋁或氫氧化鎂)可減少M(fèi)MF的吸收，考來(lái)烯胺也可降低MMF的生物利用度。MPA大部分與清蛋白結(jié)合，離體研究顯示高濃度(＞250 mg.L-1)水楊酸和呋塞米可競(jìng)爭(zhēng)MPA與清蛋白的結(jié)合，但其臨床意義不清楚。重要的是，環(huán)孢素與MMF無(wú)相互作用［4］。

 

　　討論　MMF作為一種新型免疫抑制劑，在移植方面的效用已得到肯定。因其高效、安全，目前被推薦與環(huán)孢素和皮質(zhì)激素同時(shí)應(yīng)用于腎移植。