自左旋多巴應用于臨床治療帕金森病以來，就一直是治療帕金森病的“金標準”，具有無可替代的核心地位。在早期，應用左旋多巴治療可全方位地改善帕金森病的癥狀，通常持續5年以上，稱之為蜜月期。但隨著疾病的進展，逐漸出現運動波動并發癥，表現為“劑末現象”、“異動癥”、“開關現象”、精神癥狀等。因此人們不得不重新審視左旋多巴替代療法。

　　一、 關于左旋多巴毒性作用的爭論

　　在 1990年,一項細胞培養的體外研究發現多巴胺能神經元暴露于高濃度的左旋多巴可減少TH陽性的神經元，并導致細胞凋亡，因而引發了左旋多巴是否對多巴胺能神經元有毒的爭論。“擔心左旋多巴可能存在的毒性并因此而加速帕金森病的進展，所以謹慎地延遲直到非用不可時才使用左旋多巴”的信條也成了較多臨床醫生遵守的原則。然而，那些顯示左旋多巴有毒的體外研究體系和體內的環境有著較大的差異。首先，在培養體系中不含有神經膠質細胞，它們在正常情況下含有高濃度的抗氧化和神經營養因子；其次是其左旋多巴的濃度大于 50 mol/L，遠遠高于PD患者的血漿左旋多巴的峰濃度（ 10～20 mol/L之間，而該濃度即使在體外不含有膠質細胞的培養體系中也是無毒的）。相反，有證據表明在合適的條件下，左旋多巴能夠保護培養的多巴胺神經元，如左旋多巴在含神經膠質細胞的介質中能夠增加細胞生存并且增加神經突觸的生長。大多數來自嚙齒動物的體內研究表明左旋多巴是無毒的，它并不導致正常的或受損的黑質紋狀體通路的多巴胺神經元死亡，即使是在GSH缺乏而存在嚴重氧化應激壓力的嚙齒動物中應用左旋多巴也并不導致多巴胺能細胞的死亡。盡管，有一個研究發現在 6-OHDA所致的PD大鼠中，慢性左旋多巴治療導致多巴胺能神經元的數目減少，但許多研究未能重復上述結果。另外一個研究發現在 6-OHDA所致的PD大鼠中，左旋多巴治療通過增加紋狀體神經支配促進多巴胺能神經元的恢復。多數臨床研究的結果也不支持左旋多巴有毒的說法。流行病學研究顯示長期的左旋多巴治療延長了PD的壽命，在左旋多巴的應用之后，PD患者的平均生存期從<10年增加到現在的20年；在一項DATATOP的研究表明接受左旋多巴治療的患者的壽命與總體人群的壽命無顯著差異。一項對超過934名PD患者長達22年的長期追蹤研究表明如果直到姿勢不穩出現才給左旋多巴治療，患者的壽命是減少的。

　　因此“雖然根據體外實驗的結果，左旋多巴在理論上存在對黑質神經元的毒性危險，但是絕大多數的證據表明這種情況在體內不存在，左旋多巴對PD患者的多巴胺神經元有毒的可能性不大。”決定何時以及怎樣服用左旋多巴,應該僅從其有效性、藥物潛在的副作用和患者個體對藥物的反應來考慮。

　　二、 關于運動波動癥狀的機理

　　目前認為運動波動的機理是多因素綜合所致，其中左旋多巴的血漿藥物濃度的半衰期短是運動波動的主要原因。左旋多巴的生物利用度是依賴其藥代動力學，即使應用了多巴脫羧酶抑制劑（DDCI),左旋多巴的半衰期仍然只有1－1.5個小時。但是在PD的早期，殘存的黑質紋狀體末梢足以緩沖（通過重吸收）左旋多巴的血漿濃度波動，因此在“蜜月期”內可以很好地控制癥狀。隨著神經元不斷地變性，其緩沖能力逐漸消失，左旋多巴短的半衰期就通過多巴胺受體過度高或低的激活反映出來，從而表現為運動波動癥狀。胃的排空延遲導致口服左旋多巴吸收延遲，動物和人體試驗表明任何導致胃排空速度減慢的因素都延緩左旋多巴入血，從而進入腦內也隨之減慢。食物蛋白與中性氨基酸競爭通過胃腸道和血腦屏障轉運載體是運動波動的另一原因。的確，餐后血漿氨基酸水平高時，左旋多巴因飲食氨基酸吸收或傳導的競爭而減慢。

    因此，運動波動的癥狀主要與左旋多巴的短的半衰期相關，而非左旋多巴的毒性所致，根本原因是因疾病的進展，腦內多巴胺能神經元不斷變性死亡導致其緩沖能力下降。

　　三、什么是持續多巴胺能刺激(Continuous Dopaminergic Stimulation,CDS )？

　　左旋多巴相關的運動波動癥狀主要是由于左旋多巴短的半衰期所產生的脈沖刺激所致，該學說被一系列的臨床研究所證實。例如改變左旋多巴的給藥方式，將左旋多巴的持續靜脈給藥或者持續腸道給藥,如經皮胃造口術植入十二指腸或空腸管，外接一個微泵（卡比多巴/左旋多巴：5/20mg/ml 膠體混懸液），可以增加開期的時間,明顯減少運動波動。另外,還可以應用長效的多巴胺受體激動劑或者短效的阿撲嗎啡靜脈或皮下注射也可以起到類似的效果。通過抑制兒茶酚胺氧位甲基轉移酶(COMT)的活性，穩定左旋多巴在血中的濃度,可以明顯延長左旋多巴的“開”期、縮短“關”期1～2小時,可明顯改善 UPDRS-II、III評分及患者的生活質量。與安慰劑組比，每日可減少左旋多巴劑量 100～12mg。上述的研究產生了CDS的概念，這是目前帕金森病藥物治療中最新進展。

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