【達(dá)佑澤適應(yīng)癥】
達(dá)佑澤與粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)聯(lián)合給藥，適用于伴有骨或骨髓病變，對(duì)既往治療表現(xiàn)為部分緩解、輕微緩解或疾病穩(wěn)定的復(fù)發(fā)性或難治性高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤的兒童(1歲及以上)或成人患者。達(dá)佑澤為基于替代終點(diǎn)獲得附條件批準(zhǔn)上市，暫未獲得臨床終點(diǎn)數(shù)據(jù)，有效性和安全性尚待上市后進(jìn)一步確證。
【達(dá)佑澤用法用量】
建議劑量在每個(gè)治療周期的第1、3和5天，達(dá)佑澤的建議劑量為3mg/kg/天(最高1.50mg/天),在稀釋后靜脈輸注[請(qǐng)參閱用法用量]，與皮下注射的GM-CSF聯(lián)合給藥,如表1所示。請(qǐng)參閱GM-CSF說(shuō)明書(shū)并遵醫(yī)囑。治療周期每4周重復(fù)一次,直至完全緩解或部分級(jí)解，隨后再連續(xù)用5個(gè)周期(每4周一個(gè)周期)。后續(xù)周期可每8周重復(fù)一次。如發(fā)生疾病進(jìn)展或不可接受的毒性，考慮停用達(dá)佑澤和GM-CSF。在輸注期間酌情給予預(yù)先藥物和支持治療。[請(qǐng)參閱用法用量]每個(gè)治療周期的建議劑量方案如下和表1所示:●第4天至第0天:通過(guò)皮下注射給予GM-CSF250ug/m2/天，從達(dá)佑澤輸注前5天開(kāi)始。●第1天至第5天:通過(guò)皮下注射給予GM-CSF500ug/m2/天。在第1、3和5天，GM-CSF給藥須發(fā)生在達(dá)佑澤給藥至少1小時(shí)之前。●第1、3和5天:通過(guò)靜脈輸注給予達(dá)佑澤3mg/kg/天(最高150mg/天)。遺漏劑量如果發(fā)生達(dá)佑澤某劑輸注遺漏，則在下一周(第10天內(nèi))給予遺漏的劑量。分別在達(dá)佑澤輸注的第一天以及第二次和第三次輸注的前一天和當(dāng)天給予GM-CSF500μg/m2/天(即500μg/m/天，共五天)。預(yù)先用藥和支持性用藥輸注前和輸注期間的疼痛管理[詩(shī)參閱注意事項(xiàng)]:●在每個(gè)周期首次輸注達(dá)佑澤前5天，開(kāi)始一個(gè)12天療程(第4天至第7天)的針對(duì)神經(jīng)病理性疼痛的預(yù)防性用藥，如加巴噴丁。●每次達(dá)佑澤輸注開(kāi)始前45-60分鐘給予口服阿片類藥物，并在輸注期間根摭需要額外靜脈給予阿片類藥物以緩解爆發(fā)性疼痛。●考慮使用氯胺酮治療阿片類藥物未能完全控制的疼痛。預(yù)先用藥:隆低輸注相關(guān)反應(yīng)和惡心/嘔吐的風(fēng)險(xiǎn)[訪參閱注意事項(xiàng)以及不良反應(yīng)]。●在首次輸注達(dá)佑澤前30分鐘至2小時(shí)給予靜脈注射皮質(zhì)類固醇(如甲基強(qiáng)的松龍2mg/kg(最大劑量80mg)或其他皮質(zhì)類固醇的等效劑量)。如果在既往輸注中或在既往周期中發(fā)生了重度輸注反應(yīng)，則在后續(xù)輸注前給予皮質(zhì)類固醇預(yù)先用藥。一●在每次輸注前30分鐘給予抗組胺藥、H2受體拮抗劑、對(duì)乙酰氨基酚和止吐藥。不良反應(yīng)的劑量調(diào)整在表2中給出了針對(duì)不良反應(yīng)的達(dá)佑澤劑量調(diào)整建議。配制●使用適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌技術(shù)。●給藥前目視檢查藥瓶中是否有顆粒物和變色。如果溶波變色、混濁或含有顆粒物，請(qǐng)丟棄藥瓶。●將適量的5％(人)白蛋白和0.9％氯化鈉注射液加入一個(gè)空的無(wú)菌靜脈輸液袋中，該輸液袋的體積應(yīng)足以容納表3所示的相應(yīng)劑量所需的體積。靜置5-10分鐘進(jìn)行被動(dòng)混合。●取所需劑量的達(dá)佑澤，并注射到含有5％(人)白蛋白和0.9％氯化鈉注射液的輸液袋中。丟棄瓶中剩余的任何未使用的達(dá)佑澤。達(dá)佑澤的配制說(shuō)明見(jiàn)表3。如果不立即使用，稀釋后的達(dá)佑澤注射液在室溫(15°C至25°C)下最多儲(chǔ)存8小時(shí)或冷藏(2°C至8°C)時(shí)最多24小時(shí)。一旦從冰箱中取出，在8小時(shí)內(nèi)開(kāi)始輸注。給藥●按推薦的方式靜脈輸注稀釋后的達(dá)佑澤。不要以靜脈推注或彈丸注射的方式給予達(dá)佑澤[請(qǐng)參閱用法用量]。●第一次輸注(第1周期，第1天)時(shí)，在60分鐘內(nèi)靜脈給予達(dá)佑澤。對(duì)于隨后的輸注，如果耐受，可在30至60分鐘內(nèi)靜脈給予達(dá)佑澤。[請(qǐng)參閱用法用量]。●每次輸注后至少觀察2小時(shí)。
【達(dá)佑澤注意事項(xiàng)】
嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)達(dá)佑澤可引起需要緊急干預(yù)的嚴(yán)重輸注反應(yīng)，包括液體復(fù)蘇支氣管擴(kuò)張劑和皮質(zhì)類固醇給藥、重癥監(jiān)護(hù)病房入院降低輸注速度或暫時(shí)中斷達(dá)佑澤輸注。輸注相關(guān)反應(yīng)包括低血壓、支氣管痙攣、缺氧和喘鳴[請(qǐng)參閭不良反應(yīng)]。研究201中4％的患者和研究12-230中18％的患者發(fā)生了嚴(yán)重的輸注相關(guān)反應(yīng)。研究201中100％的患者和研究12-230中94％的患者發(fā)生了不同等級(jí)的輸注相關(guān)反應(yīng)。研究201中100％的患者和研究12-230中89％的患者發(fā)生了不同等級(jí)的低血壓。在研究201中,有68％的患者發(fā)生了3或4級(jí)輸注反應(yīng)在研究12-230中，有32％的患者發(fā)生了3或4級(jí)輸注反應(yīng)。在研究201中,有12％的患者發(fā)生了過(guò)敏反應(yīng),2名患者(8％)因過(guò)敏反應(yīng)而永久停用達(dá)佑澤。在完成達(dá)佑澤輸注1.5小時(shí)后，研究12-230中1名患者(1.4％)發(fā)生了4級(jí)心跳驟停。在研究201中，輸注反應(yīng)通常在完成達(dá)佑澤輸注后24小時(shí)內(nèi)發(fā)生，最常見(jiàn)的是在輸注后30分鐘內(nèi)。輸注反應(yīng)最頻繁發(fā)生于每個(gè)周期的第一次輸注期間。80％的患者需要降低輸注迷度，且有80％的患者因至少一個(gè)輸注相關(guān)反應(yīng)而短暫中斷輸注。建議使用抗組胺藥、對(duì)乙酰氦基酚、H2受體持抗劑和皮質(zhì)類固醇作為預(yù)先用藥[請(qǐng)參閱用法用量]。在備有心肺復(fù)蘇藥物和設(shè)備的環(huán)境中，密切監(jiān)測(cè)患者輸注期間和輸注完成至少2小時(shí)內(nèi)的輸注反應(yīng)體征和癥狀。根據(jù)嚴(yán)重程度降低輸注速度、暫時(shí)中斷輸注或永久停用達(dá)佑澤，并根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)尼t(yī)療管理[請(qǐng)參閱用法用量和禁忌]。神經(jīng)毒性達(dá)佑澤可引起重度神經(jīng)毒性，包括重度神經(jīng)病理性疼痛、橫貫性脊髓炎和可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征。疼痛研究201中100％的患者和研究12-230中94％的患者發(fā)生了疼痛，包括腹痛、骨痛、頸部痛和四肢痛。研究201中72％的患者發(fā)生了3級(jí)疼痛。研究201中1名患者(4％)因疼痛而需要中斷輸注。在研究201中,疼痛通常在達(dá)佑澤輸注期間開(kāi)始，中位持續(xù)時(shí)間低于1天(范圍:低于1天，最多62天)[請(qǐng)參閱不良反應(yīng)]。使用可治療神經(jīng)病理性疼痛的藥物(例如，加巴噴丁)和口服阿片類藥物進(jìn)行預(yù)先用藥。根據(jù)需要給予靜脈阿片類藥物治療爆發(fā)性疼痛[請(qǐng)參閱用法用量]。根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用達(dá)佑澤[請(qǐng)參閱用法用量]。橫貫性脊髓炎使用達(dá)佑澤發(fā)生過(guò)橫貫性脊髓炎。發(fā)生橫貫性脊髓炎的患者應(yīng)永久停用達(dá)佑澤[請(qǐng)參閱用法用量]。可逆性后部自質(zhì)腦病綜合征(PLS)在研究12-230中，有2名(2.8％)患者發(fā)生了可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征(RPLS)(也稱為可逆性后部腦病綜合征或PRES)。事件發(fā)生于達(dá)佑澤第1周期輸注完成后的第2天和策7天。達(dá)佑澤輸注期間和輸注后應(yīng)監(jiān)測(cè)血壓，并評(píng)估神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)]。如果出現(xiàn)RPLS癥狀，永久停用達(dá)佑澤[請(qǐng)參閱用法用量和不良反應(yīng)]。固圍神經(jīng)病變研究201中32％的患者和研究12-230中25％的患者發(fā)生了周圍神經(jīng)病變，包括周圍感覺(jué)神經(jīng)病變、周圍運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變、感覺(jué)異常和神經(jīng)痛。神經(jīng)病變的大多數(shù)體征和癥狀開(kāi)始于輸注當(dāng)天。在研究201中神經(jīng)病變的中位持續(xù)時(shí)間為5.5天(范圍:0至22天)，研究12-230中的中位持續(xù)時(shí)間為0天(范圍:0至22天)[請(qǐng)參閱不良反應(yīng)]。根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用達(dá)佑澤[請(qǐng)參閱用法用量]。眼部神經(jīng)病變研究201中24％的患者和研究12-230中19％的患者發(fā)生了眼部神經(jīng)病變，包括瞳孔不等大、視力模糊、調(diào)節(jié)障礙、瞳孔放大、視力受損和畏光。在研究201中，眼部神經(jīng)病變的中位持續(xù)時(shí)間為17天(范圍:0至84天)，其中2名患者(8％)在數(shù)據(jù)截止時(shí)尚朱恢復(fù);研究12-230的中位持續(xù)時(shí)間為1天(范圍:小于1天至21天)。根據(jù)嚴(yán)重程度永久停用達(dá)佑澤/請(qǐng)參閱用法用量和不良反應(yīng)]。尿潴留延長(zhǎng)研究201中的1名患者(4％)和研究12-230中的3名患者(4％)發(fā)生了尿潴留。兩項(xiàng)研究中所有事件均發(fā)生在達(dá)佑澤輸注當(dāng)天，持續(xù)時(shí)間為0至24天。對(duì)于停用阿片類藥物后尿潴留仍未消退的患者，應(yīng)永久停用達(dá)佑澤[請(qǐng)參閱用法用量和不良反應(yīng)]。高血壓研究201中44％接受達(dá)佑澤治療的患者和研究12-230中28％接受達(dá)佑澤治療的患者發(fā)生了高血壓。研究201中4％的患者和研究12-230中7％的患者發(fā)生了3或4級(jí)高血壓。研究12-230中有4名患者(6％)由于高血壓而永久停用達(dá)佑澤。在這兩項(xiàng)研究中，大多數(shù)事件發(fā)生在達(dá)佑澤輸注當(dāng)天，最長(zhǎng)至達(dá)佑澤輸注后9天。高血壓未得到控制的患者請(qǐng)勿開(kāi)始使用達(dá)佑澤。在達(dá)佑澤輸注期間以及每個(gè)周期第1-8天至少每天監(jiān)測(cè)血壓，并評(píng)估高血壓并發(fā)癥,(包括RPLS)[請(qǐng)參閱法意事項(xiàng)]。根據(jù)嚴(yán)重程度暫時(shí)中斷并降低速度恢復(fù)達(dá)佑澤的輸注,或永久停用達(dá)佑澤[請(qǐng)參閱用法用量和不良反應(yīng)]。胚胎-胎兒毒性根據(jù)其作用機(jī)制，達(dá)佑澤在妊娠女性使用后可能會(huì)造成眙兒傷害。應(yīng)告知育齡女性(包括妊娠女性)對(duì)胎兒的潛在風(fēng)險(xiǎn)。建議育齡女性在使用達(dá)佑澤治療期間以及最后一劑給藥后的2個(gè)月內(nèi)使用有效的避孕方法。[請(qǐng)參閱孕婦及哺乳期婦女用藥]。
【達(dá)佑澤禁忌】
達(dá)佑澤禁用于對(duì)那西妥單抗有重度超敏反應(yīng)史的患者。這些反應(yīng)包括過(guò)敏反應(yīng)[請(qǐng)參閱注意事項(xiàng)]。
【達(dá)佑澤性狀】
澄明至微乳光，無(wú)色至淺黃色溶液。
【達(dá)佑澤有效期】
24個(gè)月
【達(dá)佑澤批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字SJ20220019附條件批準(zhǔn)上市
【達(dá)佑澤生產(chǎn)企業(yè)】
PatheonManufacturingServicesLLC