百濟(jì)新特藥房提供注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑(銘復(fù)樂)說明書，讓您了解注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑(銘復(fù)樂)副作用、注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑(銘復(fù)樂)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑(銘復(fù)樂)說明書如下:

【銘復(fù)樂藥品名稱】

通用名稱:注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑

英文名稱:RecombinantHumanTNKTissue-typePlasminogenActivatorforInjection

商品名稱:銘復(fù)樂


【銘復(fù)樂成份】

銘復(fù)樂活性成份是重組人組織型纖溶酶原激活劑TNK突變體，是通過基因工程技術(shù)獲得的一種基因重組蛋白。
輔料：精氨酸、磷酸、聚山梨酯80和注射用水。

【銘復(fù)樂性狀】
白色疏松體，復(fù)溶后為無色澄明液體


【銘復(fù)樂適應(yīng)癥】

用于發(fā)病6小時(shí)以內(nèi)的急性心肌梗死患者的溶栓治療。

【銘復(fù)樂規(guī)格】
1.0×107IU/16mg/支


【銘復(fù)樂用法用量】
銘復(fù)樂應(yīng)當(dāng)由具有溶栓治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開具處方。使用銘復(fù)樂治療，應(yīng)當(dāng)在急性心肌梗死的臨床癥狀發(fā)生后盡早開始給藥。
用于ST段抬高型急性心肌梗死的溶栓治療，單次給藥16毫克。將16毫克rhTNK-tPA（1支）用3毫升無菌注射用水溶解后,彈丸式靜脈注射給藥，在5～10秒完成注射。
注意:加入無菌注射用水后輕輕搖動(dòng)至完全溶解，不可劇烈搖蕩，以免rhTNK-tPA溶液產(chǎn)生泡沫，降低療效。溶解后的銘復(fù)樂應(yīng)單次靜脈推注，其注射時(shí)間應(yīng)超過5秒。銘復(fù)樂溶解后應(yīng)馬上使用。如果沒有立即使用，應(yīng)避光冷藏保存在2～8℃并在8小時(shí)內(nèi)使用。
合并用藥:
肝素:參照相關(guān)指南執(zhí)行。
抗血小板藥物：阿司匹林和氯吡格雷的用法參照相關(guān)指南執(zhí)行。

【銘復(fù)樂不良反應(yīng)】
銘復(fù)樂臨床試驗(yàn)中的不良反應(yīng)
與其他溶栓藥物相同，銘復(fù)樂臨床研究中最常見的不良反應(yīng)是出血，包括顱內(nèi)出血和其他少量出血不良事件，具體數(shù)據(jù)如表1

當(dāng)發(fā)現(xiàn)有潛在的大出血傾向，尤其是顱內(nèi)出血，則應(yīng)停止溶栓治療
過敏反應(yīng)：銘復(fù)樂臨床實(shí)驗(yàn)中未見到患者使用銘復(fù)樂后出現(xiàn)過敏反應(yīng)。一旦發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)時(shí)，需要給予抗過敏治療。
其他不良事件：下列不良事件見于臨床試驗(yàn)應(yīng)用銘復(fù)樂的患者，銘復(fù)樂對其發(fā)生率的影響尚不明確。這些不良事件包括心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和機(jī)電機(jī)械分離，心室顫動(dòng)以及心臟破裂，發(fā)生率為3.23％，氨基轉(zhuǎn)移酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發(fā)熱，咳嗽等。均程度較輕。這些不良事件研究者判斷絕大部分與試驗(yàn)藥物無關(guān)，而與基礎(chǔ)疾病和/或伴隨疾病、以合并用藥等相關(guān)。
美國、歐盟已批準(zhǔn)類似產(chǎn)品的臨床不良反應(yīng)：
在一項(xiàng)國際多中心雙盲臨床試驗(yàn)（ASSENT-2）中，使用TNK-tPA(通用名為Tenecteplase，替奈普酶，在美國的商品名為TNKase，在歐盟的商品名為Metalyse)與rt-PA治療的患者顱內(nèi)出血發(fā)生率均為0.9％，卒中發(fā)生率分別為1.8％，1.7％，所有的卒中發(fā)生率，包括顱內(nèi)出血，隨年齡的增長而升高，在ASSENT-2的研究中，非顱內(nèi)出血性不良事件數(shù)據(jù)見表2
使用TNKase治療的患者，其非顱內(nèi)出血并要輸血的發(fā)生率較低
1％或以上的患者的主要出血類型是血腫（1.7％）和胃腸道出血（1％）1％或以下的患者的主要出血類型是泌尿道出血，穿刺部位處出血（包括心導(dǎo)管處出血）腹膜后出血，呼吸道出血及未特指部位出血。1％或以上的患者的輕微出血類型是血腫（12.3％），泌尿道出血（3.7％），穿刺部位出血（包括心導(dǎo)管處出血）（3.5％）咽部出血（3.1％）胃腸道出血（1.9％）鼻出血（1.5％）未特指部位（1.3％）
過敏反應(yīng)：應(yīng)用TNKase治療的患者極少（＜1％）有報(bào)道出現(xiàn)過敏反應(yīng)（例如，過敏癥狀，血管性水腫，喉水腫，皮疹，蕁麻疹）＜0.1％應(yīng)用TNKase治療的患者出現(xiàn)過過敏反應(yīng)，但因果關(guān)系不確定。當(dāng)發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)，通常使用常規(guī)治療
其他不良反應(yīng)：下列不良反應(yīng)見于臨床試驗(yàn)應(yīng)用TNKase治療患者。這些反應(yīng)通常是潛在
在疾病后遺癥，TNKase對其發(fā)生率的影響尚不明確
這些不良反應(yīng)包括心源性休克，心律失常，房傳導(dǎo)阻滯肺水腫，心力衰竭，心臟驟停，周期性心肌缺血，心肌梗死再復(fù)發(fā)，心臟破裂，心包填塞，心包炎，心包積液，二尖瓣關(guān)閉不全，血栓形成，血栓的心臟電機(jī)械分離。這些事件可能會(huì)危及生命，并可能導(dǎo)致死亡。惡心和/或嘔吐，低血壓和發(fā)燒也曾有報(bào)道。


【銘復(fù)樂禁忌】

禁用于對銘復(fù)樂任何成份有過敏史的患者。
因?yàn)槿芩ㄋ幬锱c出血風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，以下情況禁用銘復(fù)樂：
-活動(dòng)性內(nèi)出血；
-腦血管意外病史；
-2個(gè)月內(nèi)顱內(nèi)、椎管內(nèi)手術(shù)或創(chuàng)傷；近期頭部創(chuàng)傷；
-顱內(nèi)腫瘤、動(dòng)靜脈畸形或動(dòng)脈瘤；
-已知出血體質(zhì)；
-嚴(yán)重的未得到控制的高血壓；
-目前或過去6個(gè)月中有明顯的出血性疾病；
-在過去2個(gè)月內(nèi)有大手術(shù)、實(shí)質(zhì)器官活檢，或嚴(yán)重創(chuàng)傷（包括與本次急性心肌梗死相關(guān)的任何創(chuàng)傷）；
-最近（2周內(nèi)）曾進(jìn)行較長時(shí)間（＞2分鐘）的心肺復(fù)蘇；
-急性胰腺炎；
-活動(dòng)性消化道潰瘍；
-出血性卒中病史或不明原因的卒中病史；
-過去6個(gè)月內(nèi)缺血性卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）病史；
-動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血或疑有蛛網(wǎng)膜下腔出血；


【銘復(fù)樂注意事項(xiàng)】

如同其他所有溶栓劑,老年患者顱內(nèi)出血危險(xiǎn)增加,應(yīng)慎重權(quán)衡利弊。
超過推薦劑量使用銘復(fù)樂可能會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
銘復(fù)樂的臨床研究中,患者伴隨使用了肝素、阿司匹林和氯吡格雷。
同時(shí)使用肝素、抗血小板藥物可能會(huì)增加銘復(fù)樂的出血風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)發(fā)生嚴(yán)重出血時(shí)，應(yīng)立即停用肝素和抗血小板藥物。可用魚精蛋白逆轉(zhuǎn)肝素的影響。
在銘復(fù)樂的臨床研究中，沒有同時(shí)使用銘復(fù)樂和華法令或GPIIb/IIIa拮抗劑的經(jīng)驗(yàn)。在應(yīng)用銘復(fù)樂治療前、治療同時(shí)或治療后使用抗凝劑（例如維生素K拮抗劑）和血小板聚集抑制劑（例如GPIIb/IIIa拮抗劑）很可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
銘復(fù)樂治療過程可能發(fā)生新近穿刺位點(diǎn)的出血。銘復(fù)樂治療過程應(yīng)盡量避免使用堅(jiān)硬導(dǎo)管、肌內(nèi)注射和對病人的非必需的操作。
銘復(fù)樂治療后，動(dòng)脈和靜脈穿刺應(yīng)最小化。若必須進(jìn)行動(dòng)脈穿刺，則最好選擇上肢血管進(jìn)行，因?yàn)檫@一部位方便進(jìn)行人工按壓。按壓時(shí)間需持續(xù)至少30min，使用加壓包扎，且穿刺部位要經(jīng)常檢查是否存在出血的情況。不可按壓的動(dòng)脈穿刺必須避免。
銘復(fù)樂治療后，若必須進(jìn)行靜脈穿刺，則要做好重點(diǎn)監(jiān)護(hù)工作。應(yīng)該避免頸內(nèi)靜脈和鎖骨下靜脈穿刺以減少不可按壓部位的出血。
對每位患者使用銘復(fù)樂治療時(shí)，都必須仔細(xì)權(quán)衡治療收益和可能出現(xiàn)的危險(xiǎn)。在下列情形中，銘復(fù)樂治療風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)增加，應(yīng)慎重權(quán)衡使用利弊：
-近期進(jìn)行過大手術(shù)，如CABG（冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù)）、分娩、活組織檢查、無法壓迫部位的血管穿刺、肌內(nèi)注射以及復(fù)蘇的心臟按壓
-腦血管疾病
-近期有胃腸道或泌尿生殖器官出血（10天內(nèi)）
-近期有創(chuàng)傷
-肌內(nèi)注射（2天內(nèi)）
-高血壓：收縮壓≥180mmHg和/或舒張壓≥110mmHg
-左心腔有血栓的可能性高，如房纖維顫動(dòng)引發(fā)的二尖瓣狹窄
-急性心包炎
-亞急性細(xì)菌性心內(nèi)膜炎
-凝血障礙，包括由嚴(yán)重肝病或腎病引起的凝血障礙
-嚴(yán)重肝功能障礙，包括肝功能衰竭、肝硬變、門靜脈高壓（食管靜脈曲張）及活動(dòng)性肝炎
-動(dòng)脈瘤或已知的動(dòng)脈/靜脈畸形
-具有高出血風(fēng)險(xiǎn)的腫瘤
-妊娠
-糖尿病出血性視網(wǎng)膜病或其他出血性眼病
-嚴(yán)重感染部位的感染性血栓性靜脈炎或動(dòng)靜脈套管閉塞
-老年患者（＞75歲）
-體重＜50kg
-近期或正在口服抗凝血藥，如華法令
-近期使用過GPIIb/IIIa拮抗劑
-任何其他有嚴(yán)重危害的出血或因其部位而特別難以處理的出血
-已知可能導(dǎo)致出血的其他疾病
-癡呆
心律失常：溶栓治療可能會(huì)出現(xiàn)再灌注心律失常。這類心律失常如竇性心動(dòng)過緩、加速性心室自主節(jié)律、心室過早除極、室性心動(dòng)過速和通常的急性心肌梗死臨床案例中所見情形并無差異，也可采用標(biāo)準(zhǔn)的抗心律失常藥物進(jìn)行治療。建議同時(shí)對心動(dòng)過緩和/或室性興奮進(jìn)行抗心律失常治療。
直接PCI：根據(jù)當(dāng)前相關(guān)治療指南而計(jì)劃進(jìn)行直接PCI作為再灌注治療的患者，直接PCI之前不應(yīng)使用銘復(fù)樂進(jìn)行溶栓治療。

再次用藥：尚未對之前已經(jīng)接受過纖溶酶原激活劑包括銘復(fù)樂治療的患者再次使用溶栓藥治療進(jìn)行過系統(tǒng)研究。盡管沒有證據(jù)顯示患者在接受一劑量銘復(fù)樂后可持續(xù)地產(chǎn)生抗體，再次用藥時(shí)應(yīng)該慎重。一旦發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)予以適當(dāng)?shù)闹委煛?br/>

【銘復(fù)樂孕婦及哺乳期婦女用藥】

妊娠和哺乳期婦女使用銘復(fù)樂的經(jīng)驗(yàn)非常有限，應(yīng)慎重權(quán)衡利弊。
孕婦用藥：孕婦用藥沒有充足的和對照的研究。孕婦使用銘復(fù)樂，應(yīng)慎重權(quán)衡利弊。
哺乳期婦女用藥：不能確定銘復(fù)樂是否會(huì)隨母乳分泌。哺乳期婦女使用銘復(fù)樂時(shí)應(yīng)慎重。

【銘復(fù)樂兒童用藥】

兒童和青少年使用銘復(fù)樂的安全性和有效性尚未建立

【銘復(fù)樂老年用藥】
如同其他所有溶栓劑，老年患者顱內(nèi)出血危險(xiǎn)增加，應(yīng)慎重權(quán)衡利弊
對于老年患者，應(yīng)用銘復(fù)樂可減少死亡率，但應(yīng)仔細(xì)權(quán)衡包括出血在內(nèi)的不良事件增加的風(fēng)險(xiǎn)
【銘復(fù)樂藥物相互作用】
尚未進(jìn)行銘復(fù)樂與其他藥物的相互作用研究，在應(yīng)用銘復(fù)樂治療前、治療同時(shí)或治療后使用抗凝劑(例如維生素K拮抗劑)和血小板聚集抑制劑(例如GPIIb/IIa指抗劑)很可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。
【銘復(fù)樂藥物過量】
銘復(fù)樂對纖維蛋白具有高度特異性，但過量后仍可能出現(xiàn)纖維蛋白原及其它凝血因子減少。大多數(shù)情況下，停用銘復(fù)樂治療后，生理性再生足以補(bǔ)充這些因子。如果發(fā)生嚴(yán)重出血，可以考慮使用替代治療(例如輸入血漿、或新鮮全血、或血小板)，如有必要可使用合成的抗纖維蛋白溶解劑。
【銘復(fù)樂配伍禁忌】
配制銘復(fù)樂使用無菌注射用水，不建議使用生理鹽水或者葡萄糖溶液。銘復(fù)樂不能與其它藥物混合使用，既不能用于同-注射器，也不能用于同--管線(包括肝素).

【銘復(fù)樂臨床試驗(yàn)】
在一項(xiàng)隨機(jī)、盲法（入組設(shè)盲及中心評價(jià)者設(shè)盲）、平行、陽性藥物對照的多中心臨床試驗(yàn)研究中，以年齡18～70歲、發(fā)病12小時(shí)內(nèi)的ST段抬高型急性心肌梗死患者為研究對象，對注射用重組人TNK組織型纖溶酶原激活劑用于ST段抬高型急性心肌梗死患者的臨床安全性與有效性進(jìn)行評價(jià)。

給藥方案：銘復(fù)樂為16mg單次彈丸式靜脈注射給藥，5～10秒完成注射。

對照藥：注射用重組人組織纖維蛋白溶酶原激活劑（RecombinantHumanTissuePlasminogenActivatorforInjection，rt-PA），給藥劑量50mg，先勻速靜注8mg，剩余42mg在90分鐘內(nèi)持續(xù)靜脈泵入完畢。

伴隨用藥及用法：
肝素：靜脈和皮下肝素治療，溶栓前予靜脈注射肝素沖擊量70IU/kg（總量不超過5000IU），溶栓后（15分鐘內(nèi)）開始持續(xù)靜脈泵入肝素1000IU/小時(shí)，共24小時(shí)，使APTT維持在50～70秒，若劑量增至1200IU/小時(shí)APTT仍不能達(dá)標(biāo)，則不再增加肝素劑量。溶栓24小時(shí)后改為皮下注射低分子肝素，按1mg/kg劑量，劑量個(gè)體化，每12小時(shí)一次，連續(xù)3～5天。行補(bǔ)救性PCI者一般于術(shù)后停止泵入靜脈肝素，4小時(shí)后拔除動(dòng)脈鞘管（APTT<50秒），改為皮下注射低分子肝素，按1mg/kg劑量，劑量個(gè)體化，每12小時(shí)一次，連續(xù)3～5天。

阿司匹林和氯吡格雷：溶栓前先服用腸溶阿司匹林300mg負(fù)荷劑量，然后100～300mg/日3～5天后改為100mg/日，長期服用。合并使用氯吡格雷：溶栓前先口服負(fù)荷劑量300mg，次日起75mg/日持續(xù)1～6個(gè)月。

試驗(yàn)結(jié)果：
共有251例患者進(jìn)入本試驗(yàn)研究，試驗(yàn)組（rhTNK-tPA組）、對照組（rt-PA）分別為124例、127例。兩組分別有93例、89例患者在溶栓后90分鐘進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影檢查以評價(jià)冠狀動(dòng)脈再通情況。

有效性：
對發(fā)病12小時(shí)內(nèi)的ST段抬高型急性心肌梗死患者彈丸靜脈注射16mgrhTNK-tPA，經(jīng)90分鐘冠狀動(dòng)脈造影評價(jià)，梗死相關(guān)血管恢復(fù)血流的情況見表4。

表4.銘復(fù)樂臨床試驗(yàn)中冠脈造影患者梗死相關(guān)血管恢復(fù)血流的情況圖片描述
溶栓治療后，rhTNK-tPA組與rt-PA組比較，30天死亡率(％)分別為3.23％和4.72％，兩組間沒有差異(p>0.05)。30天內(nèi)再梗死分別為1.61％和2.36％、心肌缺血復(fù)發(fā)分別為0.81％和0.79％、靶血管重建術(shù)分別為24.19％和16.54％、其他并發(fā)癥(休克、心臟破裂、腦卒中、心力衰竭等)等終點(diǎn)事件發(fā)生率亦無差異(p>0.05)。

安全性：
彈丸式靜脈注射16mg/次rhTNK-tPA治療ST段抬高型急性心肌梗死患者的安全性良好，與rt-PA組比較，嚴(yán)重出血(顱內(nèi)出血)發(fā)生率分別為0.81％和0.79％，未發(fā)生其它嚴(yán)重出血事件，少量出血事件發(fā)生率分別為29.84％和31.45％。兩組均未發(fā)生過敏事件。
表5.銘復(fù)樂臨床試驗(yàn)中與試驗(yàn)藥物相關(guān)的出血性不良反應(yīng)
圖片描述
此外，試驗(yàn)中的嚴(yán)重非出血性不良事件，包括心源性休克、心力衰竭、心臟破裂和電機(jī)械分離、心室顫動(dòng)以及心臟破裂，rhTNK-tPA組、rt-PA組的發(fā)生率分別為3.23％、3.94％；非嚴(yán)重的非出血性不良事件，包括轉(zhuǎn)氨酶、心肌酶、血脂、血糖增高以及惡心、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽等，均程度較輕。以上不良事件研究者判斷絕大部分與試驗(yàn)藥物無關(guān)，而與基礎(chǔ)疾病和/或伴隨疾病、以及合并用藥等相關(guān)。

【銘復(fù)樂藥理毒理】
藥理作用
注射用重組/人TNK組織型纖溶酶原激活劑的活性成`份是一種糖蛋白，可直接激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶。當(dāng)靜脈給藥時(shí)，其在循環(huán)系統(tǒng)中表現(xiàn)出相對非活性狀態(tài)，與^纖維蛋白結(jié)合后被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白降解和血塊溶解。


毒理研究
遺傳毒性：Ames試/驗(yàn)、中國倉鼠肺細(xì)胞（CHL）染色體畸變試驗(yàn)`結(jié)果為陰性，小鼠骨髓微核試驗(yàn)結(jié)果為陰性。
生殖毒性：妊娠小鼠靜脈注射rhTNK-tPA，24/72mg/kg劑量組胎仔皮膚出血點(diǎn)及出血斑增^多，72mg/kg劑量組可見胎仔膀胱出血。未見對生長發(fā)育指標(biāo)的明顯影響。妊娠家兔重復(fù)靜脈注射TNKase劑量為0.5、1.5和5.0mg/kg/天，可見家兔陰道出血死亡，胚胎繼發(fā)死亡，未見胚胎生長發(fā)育的明顯異常。妊娠家兔單次靜脈注射TNKase，對母體和胎仔作用的無毒性反應(yīng)劑量(NOEAL)為5mg/kg（約為人體給藥劑量的8～10倍）。

【銘復(fù)樂藥代動(dòng)力學(xué)】

健康受試者單/劑量靜脈注射注射用重組人TNK組織型`纖溶酶原激活劑,達(dá)峰濃度Cmax、血藥濃度和AUC與給藥劑量之間存在明顯的線性關(guān)系，消除半衰期tl/2約147～224min，清除率不隨劑量^改變,具有線性動(dòng)力學(xué)特征。表觀分布容積為3000～4000ml，說明該藥物只分布在血液中，主要由肝臟代謝。

國外文獻(xiàn)資料顯示，在急性心肌梗死患者的治療中，TNKase通過彈丸靜脈注射給藥后，血漿中的分布表現(xiàn)為兩個(gè)階段。其在血漿中被清除的初始半衰期為20～24min，終末半衰期為90～130min。104名患者使用該藥物，其中99人的平均血漿清除率在99～119mL/min之間。藥物的初始分布情況與患者的體重相關(guān)并與血漿體積接近。肝代謝是TNKase的主要清除機(jī)制。

【銘復(fù)樂貯藏】
25℃以下，避光保存

【銘復(fù)樂包裝】
銘復(fù)樂直接接觸藥品的包裝材料：10ml注射劑瓶，10ml注射劑瓶凍干膠塞
包裝規(guī)格：1支/盒

【銘復(fù)樂有效期】
24個(gè)月

【銘復(fù)樂執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
YBS00012015

【銘復(fù)樂批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字S20150001

【銘復(fù)樂藥品上市許可持有人】
企業(yè)名稱：廣州銘康生物工程有限公司
注冊地址：廣州經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)金峰園路1號

【銘復(fù)樂生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱：廣州銘康生物工程有限公司
生產(chǎn)地址：廣州經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)金峰園路1號